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小词典 小词典 1. 生物利用度 （Bioavailability ）又称生理有效性 （physiological availability ），是指药物被机 体吸收进入循环的相对量和速率，它是药物动力学研究中一个有重要实用价值的指标，其含义包 括：①药物吸收程度:即实际吸收的药量占给药量的百分数；②药物吸收速率：是指血药浓度峰 值和达峰时间。生物利用度是影响药物有效性、安全性的一个主要参数，用F表示，F= （A/ D ） ×100%,A 为进入体循环的量，D为口服剂量。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大 小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等。生物利用度是药物制剂质量的一个重要指 标。 2 . 希佩尔—林道病综合症 （VONHIPPEL-LINDA U SY NDROME ）是一种以血管不正常生长为特 征的多系统障碍疾病。正常血管生长象树状一样，但具V HL疾病的人却不时会有毛细管节出现， 这些节称为血管瘤或成血管细胞瘤，可出现在视网膜，大脑某一部位，以及脊柱索，肾上腺和身 体其他部位。V HL疾病的基因定位于染色体 ３上，以显性方式遗传，如果父母一方有一种显性基 因，那么他 （她）的下一代就有 ５０％的机会遗传该基因。V HL基因是一种肿瘤抑制基因，它在 正常细胞中的作用是抑制无控制的生长和增殖。如果VHL基因缺失或突变，能引起癌生长。 3. 纺锤体检查点 （spindlecheckpoint ）是细胞周期中的一个重要检查点，由Mad2 、Bub1等染色 体动粒 （kinetochore ）蛋白构成，像 “传感器”一样能感知微管与动粒结合情况和张力。纺锤体 检查点阻滞细胞进入分裂后期直到所有染色体着丝点正确与微管联接，确保染色体均等分配，维 持基因组稳定性。 扩展阅读 《自然》 （ Nature ）曾于2009年4 月刊登了由Millennium Pharmaceuticals公司的科学家发 表的文章，该文介绍了一种全新的治疗癌症的方式—— 以 “泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌新药 物。 文中，研究人员指出，他们新发现了一种与癌症相关的蛋白酶体抑制因子，它正成为一种 新的抗肿瘤药物。首次报告被用于临床的蛋白酶体抑制因子是 “硼替佐米” （Bortezomib ）， 它可用来治疗多种骨髓瘤和一些淋巴瘤。 这篇文章中Soucy等人报告了MLN4924 ，它是 “NEDD8-激发酶” （NA E ）的一个小分子 抑制因子，目前正在进行一期临床试验。NA E调控 “泛素连接酶”一种亚型 （即cullin-RING ） 的活性，后者又控制各种不同细胞蛋白的降解。MLN4924在小鼠癌症模型中诱导癌细胞死亡和 产生抗肿瘤活性。这为抗肿瘤药物的开发开辟了新的道路。 下面，就让我们仔细了解该新药物的研发过程。 3939 生命奥秘 一种新型抗癌药物—— NEDD8活化酶抑制剂 研究人员通过对细胞蛋白酶体抑制剂的临床研究发现，针对泛素蛋白酶体系统其它组份的 药物有望成为治疗人类癌症的新药。NEDD8活化酶 （NEDD8-act ivat ing enzy me ，NA E ）是 NEDD8信号通路的关键酶，它控制了cullin-RING泛素连接酶 （ubiquitin ligases ）的活性，因此 也就控制了蛋白酶体系统上游蛋白质的去向，同时cullin-RING泛素连接酶的作用底物又在肿瘤 细胞生长和存活相关信号通路中起到了极其重要的作用。MLN4924是一种高效的具有选择性的 NA E酶抑制剂，它能干扰cullin-RING泛素连接酶介导的蛋白质的转归 （protein turnover ），从 而以一种新型机制 （细胞周期S期DNA合成失调）导致肿瘤细胞凋亡。MLN4924能有效抑制移植 至小鼠体内的人肿瘤细胞的生长，并且不会引起任何毒副作用。研究表明，NA E酶抑制剂将有 望成为一种新型的抗癌药物。 泛素蛋白酶体系统 （UPS ）主要负责细胞内蛋白质的降解，它广泛地参与到各项细胞功 能的调控活动中去。硼替佐米 （bortezomib ），商品名为万科 （Velcade ）就是一种针对UPS 的蛋白酶抑制剂，它现在已经被批准用于临床治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤等疾病。 bortezomib具有的抗癌活性表明，针对UPS系统内组成酶的抑制剂将有望成为一种新型的抗癌 药物。 泛素化