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第二十二章 以生物活性開發新藥 Biological activity-Based New Drugs Discovery 黃德富 鄧哲明 蘇銘嘉 符文美 陳青周 賴凌平 台大醫學院 藥理學科 一、 前言 近六十年來才開始有系統地進行新藥之開發，以往對於一些疑難雜症的診治秘方現大多 皆已變成控制良好的一般療程。由於嶄新生物技術發展，有效之經濟投資和各國政府在醫療 科技之大力推展而加速了藥物研發之腳步。國際上新藥發展之途徑亦已趨一致化，茲簡述如 下：新藥發展必須首推一個有潛力藥物分子的發現或合成。新藥之安全性和有效性(efficacy) 必須在上市前確認，因此除了基本之試管試驗外，藥物之生物活性，包括其不良作用(adverse effect)必須先在動物活體試驗(in vivo)確認，再評估其所謂利害關係(risk to benefit)因素才能 進入人體之臨床試驗(clinical trial) 。基本上，人體試驗可分三期，第一、二期主要了解藥物安 全性和其在人體之藥物動力學，即藥物在人體內之吸收、分佈、代謝和排除途徑，以及初步 療效之評估。第三期則進行大規模之臨床試驗以確認其療效和安全性。此時方可向政府衛生 機構如美國食品藥物管理局或我國衛生署提出新藥申請(New Drug Application, NDA) ，經過 專家之審慎評估才可能上市，且在上市後必須進行藥物安全之監視(即所謂第四期臨床試 驗)。此新藥發展過程，包括了臨床試驗前上游基本動物藥理活性實驗、動物急性和慢性毒理 試驗和人體臨床試驗。此過程歷經漫長歲月之研發和大量人力、金錢投入，一個新藥的開發 往往需要 7~10 年，4~5 億美金之投資，而藥物開發上市之成功率約為萬分之一。不過一旦 研發成功不但可獲得長期之專利保護，大量盈餘之回饋，同時可造福患者，延長生命，改善 生活品質。處於“藥物叢林”中，如何尋找、開發新藥是一大挑戰，尤其是在這生物科技發 達，人體基因體解碼後的時代裏，如何突破瓶頸，找出發展方向是目前最迫切的課題。 1.藥物之發現 早期藥物之發現大多是前人經驗式之累積 ，如動植物來源之藥材，直到實證醫學 (evidence-based medicine)來印證藥物在人體之療效，才逐漸形成公式化之新藥發展模式。 藥物之發現往往藉助於下列方式來達成：(a)對已知化合物之化學修飾，如對較少用之 Carbonic anhydrase 抑制劑進行修飾而研發了Thiazide 類之利尿劑；(b)對已有之自然產物， 已知化學結構物、胜 、核酸或有機物之化學庫中作隨意之生物活性篩選，如抗生素和免疫 317 抑制劑 cyclosporin 是利用土壤微生物原料而篩選所得；(c)依據已知生物活性之化學結構進 行合理設計修飾，例如組織胺 H2 受體拮抗劑 Cimetidine 研發；(d)利用基因工程進行基因選 殖(cloning)和蛋白表現生產大量胜 或蛋白質以供藥物活性之篩選或藥物之改造，如嵌合之 單株抗體(chimeric mAb) 、t-PA 等。 藉助第三項所謂合理之藥物設計，乃基於基礎研究，如對 histamine 受體亞型(subtype) 之了解，才能發展出高選擇性(selectivity)且作用強之拮抗劑，如第一個H 拮抗劑Cimetidine 2 有了革命性之療效，使用於消化性十二指腸潰瘍之防治。目前最常見之模式，即探討藥物之 結構-活性相關性(structure-activity relationship, SAR) ，並藉用電腦軟體模擬 (Computer modeling) 方式來了解藥物-酵素或藥物-受體間分子層次之交互作用，設計出一系列之降血 壓劑，如Angiotensin converting enzyme 拮抗劑。更甚者，近代之快 速自動化篩選技術(High throughput screening)發展，更加速了藥物研發之腳步。 但是藥物研發最重要的原動力還是在於發現新穎藥物作用之標的(target) ，如今在藥物受 體亞型之分類和功能之明朗化，還有細胞內第二訊息傳遞物(second