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钙通道阻滞剂 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers 离子通道（Ion Channel)的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。 离子通道（Ion Channel)的生物学特性 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ······ 钙通道及其有关药物研究得最成熟 钙离子与钙通道阻滞剂 Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质 胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。 钙通道阻滞剂特点 有选择性和非选择性之分 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关 L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明 主要学习药物 硝苯地平 盐酸维拉帕米 硝苯地平Nifedipine(代表药物） Nifedipine的发现 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物 Nifedipine理化性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物 Nifedipine体内代谢 口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性 代谢的化学过程 Nifedipine临床用途 具有很强的扩血管作用，用于预防和治疗冠心病、 心绞痛及顽固性重度高血压 Nifedipine的合成 二氢吡啶类药物的研究方向 更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用 第二代DHP钙通道阻滞剂 尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症 尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血亚药 氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于高血压或稳定型心绞痛（5mg/日） 左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺酸盐，不良反应较轻（2.5mg/日） 二氢吡啶类药物立体结构 X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳 Nifedipine 的X-射线衍射结构 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 盐酸维拉帕米VerapamilHydrochloride 人工合成的罂树碱衍生物 结构特点（属苯烷胺类化合物） 通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。 理化性质 化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50% 代谢产物 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 半衰期为4~8h。 应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用 盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride 苯并硫氮卓类 手性药物，用其（＋）-顺式d异构体 高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） －选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类 －能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名 学习要求 重点药物：硝苯地平，盐酸维拉帕米 钙通道阻滞剂的分类 谢谢！ * * 二氢吡啶 类化合物 对称结构 Hantzsch反应 第