第十一章 药物制剂的稳定性.pptVIP

第11章 药物制剂的稳定性 ☆ 第一节 概 述 ☆ 第二节 影响药物制剂稳定性的因素 ☆ 第三节 增加药物制剂稳定性的方法 ☆ 第四节 药物制剂稳定性的试验方法 第一节 概 述 第一节 概 述 药物制剂稳定性研究范围 化学动力学基本概念 （一） 反应速度（Vt） dC Vt = - —— dt 反应速度常数（k） dC - —— = k Cn dt 化学动力学基本概念 （二） 反应级数（n）:各反应物所有浓度项的指数的总和 零级反应 一级反应 伪一级反应 及 二级反应 药物制剂降解过程中，有二种组份参加反应 反应速度： 确定反应级数的方法 一般通过实验数据确定其反应级数,图解法 第二节 影响药物制剂稳定性的因素 影响药物制剂稳定性的因素 影响药物制剂稳定性的因素 pH值的影响 专属酸碱催化（特殊酸碱催化） 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解 pH值的影响 pH值的影响 pH值的调节 pH值的影响 广义酸碱催化（一般酸碱催化） 按照Bronsted-Lowry酸碱理论 广义的酸：给出质子的物质 广义的碱：接受质子的物质 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。 这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。 常用的缓冲剂： 醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐 pH恒定法试验判断是否据广义酸碱催化作用 溶剂的影响 (一)介电常数 (二) 极 性 离子强度 反应中，一些中性介质组份如：NaCl存在的浓度不同而使降解速度改变， 该现象属于离子强度的影响 又称一级盐效应，原盐效应 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加 如:苯佐卡因易受碱催化水解， 在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30?C时的t1/2增加到1150分钟 不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟 这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），“屏障” 一些药物，加入表面活性剂会加快降解 如：聚山梨酯80可使维生素D3的稳定性降低 基质： 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。 如：聚乙二醇促进软膏剂中氢化可的松的分解 促进阿司匹林栓剂中阿司匹林的水解 辅料： 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。 硬脂酸镁会加乙酰水杨酸的水解 影响药物制剂稳定性的因素 温度的影响 Van′t Hoff规则 ——温度每升高10℃，反应速度增加2-4倍 斜率 → 活化能 截距 → 频率因子A 低温(如室温)和其他指定温度下的k 在25℃时降解10％所需时间t0.9 (3)某些制剂，如乳膏剂、软膏、乳剂等在升温后可能改变物理状态，影响反应机理 制备、储存过程注意： 加热温度、加热时间 （如：溶解、提取、灭菌） 剂型设计 （如：固体制剂） 工艺选择 （如：冷冻干燥） 低温贮存 光线的影响 光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大 因而，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 光化降解： 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应，其速度与系统的温度无关 这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 如：喹诺酮类、维生素B2、吗啡、可待因、肾上腺素 制备、储存过程注意： 避光操作、避光包装 青霉素盐类粉针剂 维生素C片 乙酰水杨酸片等 药物是否容易吸湿 取决其临界相对湿度（CRH%）的大小 如：氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。 这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。 氧气——引起药物制剂氧化 影响途径： 1.氧在水中有一定的溶解度 2.在药物容器空间的空气中，存在着一定量的氧 解决措施： 生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。 固体制剂真空包装 加入抗氧剂（强还原剂；链反应阻化剂；协同剂） 来源： 原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 影响： 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用 如：0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。 铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用。 解决方法： 选用纯度高的原辅料 操作过程不要使用金属器具 加入螯合剂 包装原材料、器具 1.要排除外界因素的干扰， 2.要考虑包装材料与药物制剂的相互作用 包装容器材料 通常使用的