药物化学中枢药镇痛药学时 .pptVIP

第五节镇痛药Analgesics “疼痛疫苗” NGF蛋白的立体结构 镇痛药 是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。 不影响意识，不干扰神经冲动的传导，不影响触觉、听觉等感觉。 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物的三大毒品 吗啡 可卡因 大麻 阿片类镇痛药按作用分类 阿片受体激动剂－－吗啡… 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）－－纳洛啡 阿片受体拮抗剂－－纳洛酮 来源分类 吗啡类镇痛药（天然） 半合成镇痛药 全合成镇痛药 Opioid Analgesics Morphine(吗啡) 来源 罂粟科papaveraceae植物罂粟 历程 In 1804 ----extracted from Opium， Sertürner (German) In 1847----molecular formular In 1927----chemical structure In 1952----total synthesis In 1968----absolute configuration 结构和命名 17-甲基-3-羟基-4, 5α-环氧-7, 8-二脱氢吗啡喃-6 α-醇盐酸盐三水合物 结构特点 部分氢化菲核 5个环组成刚性分子 光学活性 天然吗啡-左旋体 5个手性碳：C-5R, 6S, 9R, 13S, 14R H -5, 6, 14和乙胺链呈顺式，在菲环平面上方 环的并合 B/C顺式，C/D反式，C/E顺式 理化性质 1、酸碱性： 两性—pKa(HA)9.9 pKa(HB+)8.0 2、还原性 (自由基机理） 3、脱水和分子重排 4、鉴别反应 FeCl3 试液 甲醛硫酸试液（Marquis反应） 钼硫酸试液 吸收和代谢 吸收： 本品口服易在胃肠道吸收； 肝脏的首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射——因为在肝脏60-70％的吗啡与葡萄糖醛酸结合。 代谢： 1％N-脱甲基变成去甲吗啡（活性低，毒性大）； 20％为游离型主要从肾脏排出。 作用 作用于阿片受体，有镇痛、镇咳、镇静作用 临床用于抑制剧烈疼痛和麻醉前给药。 作用机制 70年代初证实脑中存在阿片受体，以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 There are 4 kinds of subtypes of opium receptor at least in CNS: μ receptor, 与脊髓以上水平的镇痛, 以及缩瞳、呼 吸抑制、改善情绪、欣快感和精神依赖性有关; δ receptor, 与脊髓以上水平的镇痛, 缩瞳, 欣快感有关, 还与胃肠道平滑肌兴奋, 张力提高和活动减少有关; κ receptor, 与脊髓水平的镇痛有关, 并使病人烦躁不安; σ receptor, 与镇痛无关, 兴奋可引起幻觉, 焦虑和 烦躁不安.? 吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂 作用强度是μ κ δ 内源性镇痛性物质 阿片受体的发现，提示脑内可能存在内源性镇痛性物质。 脑啡肽－亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽 －在脑内分布和阿片受体相似； －与阿片受体结合后产生吗啡样作用。 内啡肽－20多种吗啡样作用的肽类物质 脑啡肽和吗啡的结构比较 镇痛药的构象 吗啡 喷他佐辛 美沙酮 哌替啶 SAR及结构改造 目的： 克服吗啡易上瘾、 呼吸抑制等副作用。 SAR 1、3-酚羟基被醚化、酰化后， 活性和成瘾性均下降，酚羟基为必需基团； e.g. 可待因（3-OMe）镇痛作用为吗啡的1/6-1/12。 乙基吗啡（3-OEt） 2、6-羟基被烃基化、酯化、氧化 成酮或去除后，活性和成瘾性 均增加， 6-羟基不是活性基团； e.g. 海洛因Heroin（3, 6-OAc)，活性为吗啡的2倍; 异可待因（6-OMe），活性为吗啡的5倍。 3、7, 8-双键可被还原，活性和成瘾性增加； e.g. 氢吗啡酮（7, 8-饱和，6-one）,镇痛是吗啡的8倍。 4、N为镇痛活性的关键，叔胺是活性基团。可被不同取代基取代。 N去甲基成仲胺或季胺盐则活性丧失， 烷基、链烯烃、芳烃基取代，活性降低。 更大基团取代，活性增加。如N-苯乙基去甲吗啡，镇痛为吗啡的14倍。 可从激动剂转为拮抗剂