调血脂药治疗学-培训课件.pptVIP

日本Akira Endo在1976年研究新型抗生素时发现了他汀类药物能强烈抑制HMG-CoA还原酶的活性。1这是继阿司匹林和降压药之后在心血管保护方面最重要的发现。大多数的流行病学研究都没有找到胆固醇水平和卒中发生之间的联系，2但是他汀类药物能明显降低卒中的发生率是不争的事实。这促使人们开始研究他汀类药物不依赖胆固醇的对诸多生物学行为的多效性影响，例如不稳定斑块性、炎症反应、内皮功能、纤维蛋白溶解活性，血小板功能，3以及大脑血流和NO途径导致的神经保护作用等。1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀调脂治疗在降低LDL－C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。 * * 当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30%-40% * 立普妥(阿托伐他汀钙)是全球处方量最高的治疗高胆固醇血症的药物 * * 谷丙转氨酶（ALT）肌酸激酶CK 糖尿病血脂异常患者，他汀类降LDL-C是首要的，但他汀类药物存在“6”定律，即他汀类剂量加倍，LDL-C降幅仅增加6%，不一定能使LDL-C水平达标，而随着剂量的加大，药物的不良反应和费用随之增加；同时，即使他汀类使LDL-C水平达标，仍存在发生严重大血管事件的残留风险，并且糖尿病患者的残留风险高于非糖尿病患者。高TC和低HDL-C水平（糖尿病血脂异常的特点）均为独立于LDL-C的心血管事件预测因子。在他汀类治疗基础上加用其他种类的调脂药，可进一步降低LDL-C水平，纠正高TG和低HDL-C水平。 胆固醇吸收抑制剂进一步降低LDL-C：加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，能从内源和外源2条途径控制胆固醇水平，使LDL-C进一步降低15%-20%。且依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间相互作用，安全性和耐受性良好。此外，依折麦布的益处还包括降低LDL亚组分水平、改善家族性高脂血症、改善脂肪负荷后内皮细胞功能和肝脂肪变性。 * 同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。 糖化血红蛋白0.9 * 胆汁酸蝥合剂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。胆汁酸螯合剂是最安全的降脂药物，但因为不被吸收入血，所以不良反应主要集中在胃肠道，表现为恶心、腹胀、消化不良和便秘。消胆胺和考来替泊可有效降低LDL-C和减少冠心病相关死亡，例如，LRCCPPT试验结果显示，消胆胺可减少冠心病风险，降低LDL-C水平的幅度达12%。考来维仑单药治疗（3.8 g/d）可使高胆固酵血症患者的LDL-C水平降低幅度达到16%。此外，胆汁酸螯合剂还有一个重要作用，就是可以降低空腹血糖和HbAic水平（0.9%） 因此，伴有高胆固醇血症的糖尿病患者可以使用该类药物治疗。 * 全面调脂是为了降低心血管事件风险.TC进一步的下降能否达到此目的？著名的ACCORD研究结果却令人失望，在高心血管事件风险的2型糖尿病患者中，联合应用贝特类和他汀类进行强化降脂治疗，并不能降低患者的心血管风险，尽管TG、HDL-C及胆固醇水平显著下降。 但随后ACCORD血脂研究的亚组分析提示，对于TG＞2.30 mmol/L（204 mg/dl）且HDL-C＜0.88 mmol/L（34 mg/dl）的糖尿病患者，在他汀类基础上非诺贝特降低心血管风险达31%。而其他研究也进一步证实了这一结果。Bruckert等对5个大型临床试验进行系统回顾和meta分析显示，在HDL-C＜0.91 mmol/L（35 mg/dl）或（和）TG＞2.26 mmol/L（200 mg/dl）的患者中贝特类药物使患者主要心血管风险减少28%-30%，但非目标人群仅仅减少6%。Lee等对6个临床试验进行的meta分析也得出了类似的结果。 因此，在探索他汀类基础上加用贝特类时，关键点是需要有效地识别哪部分人群能从他汀类治疗中获益。 理论上，在降低LDL-C的基础上，升高HDL-C可进一步减少大血管事件的风险，但理论和现实存在差距。 2009年被提前终止的ARBITER6-HALTS研究备受瞩目。该研究在他汀类基础上加用烟酸或依折麦布治疗8个月后，烟酸组HDL-C水平升高，平均及最大颈动脉IMT显著减小。随访14个月后，这一效果仍然存在。依折麦布组LDL-C水平虽有下降，但IMT无显著变化，且严重心血管事件发生率显著高于烟酸组。 时隔1年半，2011年5月，AIM-HIGH试验亦被美国国立卫生研究院（NIIH）提前叫停。该试验入选3 414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且TG水平高的患者，在辛伐他汀基础上随机予以安慰剂或逐渐加量的缓释烟酸（最大剂量为2 000 mg/d）治疗，随访32个月。结果显示，他汀类