第三章 药物设计原理课件1.pptVIP

第三章 先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的药代和最低的毒付作用的新化学实体 先导物的优化方法在前章已作了部分介绍，多数都是经验性的总结，本章所讲内容依然可以认为是先导物的优化 利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物（analogs）、同源物（congenes）、同系物（homologs）或衍生物（deravatives），通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或基本结构，得到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点 具体的方法除了第二章所讲到的以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化（前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍 3-1.拼合原理（Hypridization principle） 4-1.拼合原理（Hypridization principle） 分子重复（molecular replication）是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子 许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双香豆素(Dicumarol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。 合成药包括血管扩张剂山梨烟酯（Sorbinicate）等。 3-1.拼合原理（Hypridization principle） 二、Examaple of Hypridization principle Hypridization principle 氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素， 具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床。 金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺酶，能使β-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。 舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂， 对革兰氏阳性或阴性菌有作用 ☆ 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。 △ 提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。 △ 同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度； Hypridization principle 3、β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合 β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合 4、抗菌药的拼合 5、同时抑制两个受体 6、同时抑制两个酶的拼合物 环氧合酶（COX）和5-酯氧酶（5-LO）可分别催化前列腺素和白三烯的生物合成，导致炎症产生，同时抑制两种酶，不仅可增强抗炎作用，安全性也可提高达布非隆（Darbuferone）具有此作用，为水溶性无致溃疡作用的口服抗炎药 7、同时对受体和酶具有作用的拼合体 下列化合物同时对于TxA2受体和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成TxA2的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用 8、药物潜伏化drug latentiation 二氢吡啶类类易透过血脑凭证，可将药物携至脑内，青霉素、头孢类难以进入中枢神经系统，不能用于脑部疾病的治疗，二者结合起来即可 药物潜伏化也可设计为将原药进行改造，使其在体内转化为原药，属于前药类别。 拼合原理在其他地方也有很多应用 其他如雷尼替丁与柠檬酸铋钾的拼合、头孢塞肟与氟罗沙星的拼合等。 存在问题 拼合设计困难很大，成功率较低 有效药物的拼合生成无活性的产物，药物对受体不能识别和结合作用 平和的两部分的活性强度的匹配，对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上适配 二者在剂量上的适配、药代动力学的要求是否相同 3-2 局部修饰（Local Manipulation） 结构改造使用的最多的就是对先导化合物的局部修饰或变换，包括分子量大小的改变、柔性-刚性的互换、饱和碳原子数的改变、链状化合物的闭环以及环的开裂、双键或不对称中心的引入、具有空间障碍的大体积基团的除去或改变、功能基的引入或去掉、基团位置或方向的改变、分子的电荷分布或状态的改变等 一、同系物变换 先导物中烷基链的延长或缩短，得到相应的同系物，在杂原子或芳香环上引入甲基对生物活性的影响更大，这是由于氢键的形成、位阻的增加、电性的改变、构想以及代谢样式的改变，使药效学和药代动力学明显改变。 不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同，无固定规则 奇数和偶数碳原子对活性有交替的影响 有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反 二、开环与关环 先导物含有环系时，将环打开就可得到链状类似物，也可将环缩小和扩环。开环类似物可在体内经氧化或失水等代谢反应而环和为原环状物，这种开环相当于前药 氯胍（proguanil）体外物活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长 多数