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核苷类似物及中药治疗E抗原阴性 慢乙肝的研究 研究报告 完成单位：兖矿集团有限公司总医院 起止时间：2008年01月至2008年12月 《核苷类似物及中药治疗E抗原阴性慢乙肝的研究》 研究报告 研究背景 在世界范围内，乙型病毒性肝炎(HBV)是困扰科研和卫生医疗人员的重大病种之一。我国是乙型病毒性肝炎发病大国，资料反映，每年发病率在2000万人次以上，其中约有25％的人最终将发展成急、慢性活动性肝炎和肝硬化。 乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阴性HBV感染是常见的一个问题，e抗原(HBeAg)阴性CHB是与e抗原(HBeAg)阳性的CHB同等重要的一种HBV感染形式。临床主要表现为患者血清中HBsAg阳性、HBV DNA定量检测阳性，HBeAg阴性，抗-HBe在多数HBeAg阴性 CHB患者群中表现为阳性。除血清学检测结果外，患者生化指标表现为ALT反复波动及肝脏组织的炎症。HBeAg阴性CHB具有较高的向肝硬化、原发性肝癌方向发展的倾向，有学者认为CHB的这种状态使生存率大大降低，因此对HBeAg阴性CHB患者进行有效治疗并长期追踪监测是十分必要的。 近年来，抗病毒药物核苷类似物的出现为慢性乙肝治疗带来划时代变革，抗病毒治疗是改变患者预后的一项重要手段，阻止慢性乙肝进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，从而导致死亡或进行肝移植。 中医药在治疗病毒性肝炎方面也积累了大量的临床经验，中药具有改善患者免疫功能，增强抗病毒能力，减轻症状与体征，改善肝功能作用，中西药结合治疗病毒性肝炎能提高临床疗效。 目前投放市场的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定，临床应用抗病毒治疗人数仅占20%。其原因主要是临床医生及病人对此认识不够，缺乏耐心，遇到特殊情况就怀疑或否定核苷类似物的抗病毒疗效，这也与缺少深入的基因变异临床研究有一定的关系。 前C区A83位点的替换突变和CP双替换突变是导致HBeAg阴性的两种形式，而准种漂变是形成HBeAg阴性CHB的主要原因。 HBV具有的这些变异可改变致病性、导致逃逸免疫、产生持续感染和耐药性。有助于HBV逃避免疫攻击而形成慢性感染状态，由此造成的e抗原（-）CHB患者的治疗方案应该是更为积极。 慢性乙型肝炎根据适应症首选抗病毒治疗，核苷类似物对HBeAg（-）CHB疗效差异是一个新的课题；近年来中药治疗乙肝也有一定成效，中药联合核苷类似物治疗e抗原阴性CHB疗效差异有待进一步随访研究。对HBeAg（-）CHB 进行选择性抗病毒治疗，检测治疗前、治疗结束ALT、HBVDNA变化，对指导临床科学合理用药、判定疗效和推测预后都具有十分重要的意义。 研究内容 入选标准 1．1入选标准 入选标准：HBeAg（-）、HBV DNA≥10000 拷贝/mL，在筛选前6个月，曾经ALT ≥2×ULN（正常值上限），筛选时1.3×ULN，宜采取治疗措施者。 1．2排除标准 排除标准：肝脏肿瘤，肾功能障碍，其它病毒合并感染，筛选时ALT 10×ULN，在筛选前3个月内用过拉米夫定，对核苷类似物有明显不良反应者等。 1．3病例来源 研究的主要内容：项目开展期间来我院就诊HBeAg（-）慢性乙肝病人90人，患者筛检后入选。 研究内容 2．1一般资料例患者均为200年1月~2008年月在就诊的慢性乙肝患者，男例，女例，年龄18~65岁，平均34.5岁，病程2~14年诊断符合2000年西安全国病毒性肝炎学术会议修订的病毒性肝炎防治方案的诊断标准。治疗方法组患者性别、年龄、病程、肝功能异常及病毒载量相比较，差异无统计学意义（P0.05）肝功能采用全自动化分析仪检测；HBVDNA采用荧光PCR检测（MJoptsconR），试剂采用深圳匹基公司产品Prosequence 96MA基因测序仪检测患者血清HBV前C/CP区、BCP区、P区变异检测，进行HBVDNA的提取，采用PCR法扩增目的片断，扩增产物电泳，上机进行样品预处理和PSQ MA96标准操作。 2．4观察项目 观察在用药开始后4、12、24周组患者的ALT、HBVDNA、变化。观察相关症状、体征及变异位点检测等。 2．5疗效判定 疾病疗效判定标准（参照2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》制订） 显效：症状消失，肝脾恢复正常或回缩，无压痛及叩痛，肝功能复常，HBVDNA定量＜1000/copy。以上各项指标稳定6个月以上。 有效：症状明显减轻或消失，肝脾肿大稳定不变，无明显压痛及叩痛，肝功能检查恢复正常或较治疗前异常值下降50％以上，HBVDNA定量较前明显下降或＜1000/copy、HBsAg有1项阴转。 以上各项指标稳定3个月以上。 无效：未达到上述标准者。 仪器设备 现有符合达标要求的分子生物学实验室。设备有