第34章 肾上腺皮质激素类药物幻灯片1.pptVIP

第三十四章肾上腺皮质激素类药物;内分泌药理的回顾;内分泌药理的回顾;内分泌抑制剂：硫脲类化合物 口服降糖药：磺酰脲类 激素对抗剂 安体舒通：醛固酮 三苯氧胺：雌激素 米非司酮：黄体酮 ;影响内分泌药物作用的因素;一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物;1、掌握此类药物的主要药理作用、临床应用，不良反应及应用注意事项。 2、了解如何正确运用此类药物的理论基础，指导临床应用并充分发挥疗效、避免或减少不良反应。 ;二、化学结构及构效关系;肾上腺皮质激素基本结构 ;肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团;盐皮质激素化学结构;糖皮质激素化学结构;C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱;第一节 糖皮质激素;一、作用机制;糖皮质激素受体(GR); GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 ;GR受体激活后的反应;图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响;非经典作用原理—快速效应; ⑴升高血糖 ⑵增加脂肪代谢 ⑶增加蛋白质代谢 ⑷长期应用潴Na+排K+作用;三、药理作用;抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合 ;作用机制 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽 ;抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 ;抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断） ;3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用机制 诱导淋巴细胞DNA降解; 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-κB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等 ;4. 抗毒抗休克作用 作用机制 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 ;5. 其他作用 退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 嗜酸性粒细胞数量减少 ;消化系统 中枢神经系统 减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松 ;四、体内过程;影响CBG合成的因素; 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼