多靶点作用物药及其设计.docVIP

多靶点作用药物设计multi-fa?ctorial di?seases)。一方?面疾病的产生是由多种?因素共同所致的，如通?过对早老性痴呆病理机?制研究，发现导致AD?产生的原因，包括神经?元或神经胶质细胞不能?提供充分的营养、轴突?传递功能受损、谷氨酸?受体活性过高、活性氧?水平过高、代谢通路受?损、线粒体能量产生减?少、折叠错误的蛋白质?形成增加或降解不充分?、炎症过程、病毒感染?、细胞核或线粒体DN?A突变以及RNA或蛋?白质的加工过程不正确?所致的特殊蛋白质或脂?质部分功能的损失或增?加等因素。虽然诱发A?D的病因和病变部位不?尽相同，但它们都有一?个共同的特征，即发生?神经元的退行性病变和?凋亡，并最终导致细胞?个体死亡（见图1）。? ? 图 1 AD的病?理机制及治疗 另一?方面，在疾病的发生和?发展过程中，可能存在?不同的信号传导途径和?旁路系统，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibito?r，ACEI）能减少尿蛋白和改善肾功能但ACE本身是非特异性蛋白酶，对缓激肽、脑啡呔、P物质、神经降压素等均有的影响，ACE?抑制后会引起一些副作用如咳嗽除了外，催化AⅠ转化为AⅡ过程糜酶、组织蛋白酶等ACEI的长期应用可能导致反馈性激活旁路途径产生A致RAS系统的抑制不完全。AChe和脑M?AO等靶点的抑制剂（?如拉多替吉lados?tigil、雷伐斯的?明rivastigm?ine等）等，为多靶?标多功能药物的研制提?供了先例。 多靶?点作用药物的类型 因?为作用目的不同，因此?有许多种多靶点作用药?物，如果按照作用机制?对其进行分类，可以分?为下述几种；不同类型?的多靶点作用药物，即?使对同一种疾病，选择?的靶点也不相同。 ⑴?、根据疾病的起因，针?对相应的靶点作用，例?如，具有血管扩张功能?的肼基哒嗪骨架和普萘?洛尔结合后得到的普齐?洛尔（Prizidi?lol）既可以作用于?β-受体，具有强的β?-受体阻断作用，同时?也是磷酸二酯酶的抑制?剂，具有扩张血管作用?，二者结合降压作用明?显。 血栓素A2（T?xA2）受体拮抗剂具?有潜在的抗哮喘作用，?组胺H1受体拮抗剂具?有抗过敏作用。同时抑?制两个受体（TxA2? 受体 k=0.7n?mol·L-1，H1?受体 k= 20 n?mol·L-1）可具?有更好的抗哮喘作用（?如KF 15766）?。 ? ? P?rizidilol ? ? ? KF 157?66 ⑵、针对信号传?导途径 这一类的多靶?点作用药物，可以是作?用于主要靶点和与其相?关（同一信号传导通路?的上游或者下游）的靶?点，也可能是不同信号?传导途径的靶点。 过?氧化物酶体增生物激活?受体(PPARs)是?核受体超家族的成员，?而类固醇受体、类视色?素受体、甲状腺激素受?体等均属PPARs。?降血脂的氯贝特类（f?ibrate）和胰岛?素敏化剂格利酮类分别?是通过PPARa和P?PARγ调节生物活性?的，双效的PPARa?/γ激动剂芳香噁唑（?aryloxazol?e） 衍生物适用于治?疗高血糖症，从而为预?防II型糖尿病患者的?心血管疾病提供了好的?药物。另外，作用于P?PARα/β的双重抑?制剂Netoglit?azone也是较好的?II型糖尿病的治疗药?物。 ? Arylox?azole ? ? ? Neto?glitazone ?又如，作用于与叶酸系?统相关靶酶的培美曲塞?（临床用其二钠盐，p?emetrexed ?disodium），?对胸腺嘧啶脱氧核苷酸?合成酶（TS）、二氢?叶酸还原酶（DHFR?）、甘氨酸甲酰转移酶?（GRAFT）以及5?-氨基咪唑-4-甲酰?氨基转移酶（AICA?RFT）等酶具有抑制?作用，可很好的抑制嘌?呤及嘧啶的生物合成途?径，影响DNA的合成?，因此活性高、抗瘤谱?广，对许多肿瘤具有作?用。也是世界上唯一治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的药物。 ? Pemetr?exed ? ? ? Sorafeni?b 通过抑制?RAF/MEK/ER?K信号传导通路（包括?RAF激酶FLT3?和KIT受体酪氨酸激酶的既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞增殖苏尼替尼 乙酰胆碱?酯酶受体抑制剂1 多?靶点作用药物的设计方?法及存在问题 虽然具?有不少成功的例证，但?多靶点作用药物的设计?仍然存在着许多问题，?由于缺乏相应的理论依?据，多数此类药物都是?在利用筛选法偶然发现?的，也有部分是利用拼?合法（也称药效团结合?法）得到的，偶然