【2017年整理】HLH诊疗方案(讨论稿0912).docVIP

噬血性淋巴组织细胞增生症的诊疗（2010） （讨论稿） 中华医学会儿科学分会血液学组，汤永民 王天友 噬血性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一组较为少见、由活化的淋巴细胞和组织细胞增生引起的多器官高炎症反应而又免疫无效的临床综合征，起病急、病情进展迅速、病死率高。主要特征为发热、肝脾肿大、血细胞减少和组织细胞噬血现象（主要见于骨髓、肝脾和淋巴结）。目前发病机理是由于NK和细胞毒T细胞功能低下，病毒或其他类型抗原不能被有效和及时清除致使抗原不断刺激和活化免疫细胞，导致淋巴和组织细胞增殖并大量释放多种细胞因子（所谓“细胞因子风暴”），特别是Th1型细胞因子，如γ-干扰素、肿瘤坏死因子α和白介素（IL-2、IL-6、 IL-8、IL-10、IL-12和IL-18）以及巨噬细胞集落刺激因子 [1-5]，引起多器官的高炎症反应和组织细胞损伤。 根据发病原因，目前分为原发性（又称为家族性，familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL）和继发性（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosissHLH）两种类型。FHL是指具有分子遗传学异常的HLH， 目前已经明确的有5个亚型， 分别累及9q21.3-22（FHL 一型）和4个基因（见下）。HLH则是继发于某种基础疾病，主要见于自身免疫性疾病和肿瘤。两型的病理和临床表现相似，但治疗方案和预后有所不同。 自从1991年国际组织细胞协会制定和随后修订了HLH的诊断及治疗指南[6]并在世界范围内广泛实施以来，的诊治水平但是死亡率。我国各地医疗机构的诊治水平很不平衡，误诊和漏诊不在少数， 治疗方案参差不齐。为了提高我国儿童HLH的诊疗水平，降低死亡率，中华医学会儿科学分会血液学组制定该诊疗，我国各地医院使用，便于今后进行总结和提高。 一、诊断 （一） 国际组织细胞学会诊断标准[7]1、符合下列八条中的五条，可以诊断HLH： （1）持续发热 （2）脾肿大 （3）血细胞减少（外周血二系或三系减少） 血红蛋白90 g/L (4周以内婴儿者，血红蛋白 100 g/L)、血小板 100×109/L、中性粒细胞计数1.0×109/L （4）高甘油三酯血症（空腹甘油三酯3.0mmol/L或265mg/dl）和/或低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原 1.5g/L) （5）骨髓或脾淋巴结活检噬血现象但无恶性肿瘤克隆者 （6）NK细胞活性降低或缺如 （7）血清铁蛋白500mg/L者 （8）可溶性CD25（即可溶性IL-2受体）2400U/ml 2、发现以下任何一项分子遗传学异常者，结合临床可诊断FLH： 穿孔素基因突变（FHL二型） UNC13D基因突变（FHL三型） STX11基因突变（FHL四型） STXBP2(又称Munc18-2)基因突变（FHL五型） 3. 以下病理学、免疫学和生化检查有助于诊断和判断HLH活动度 （1）巨噬细胞活化状态：噬血现象、组织细胞面CD163和血清可溶性CD163、血清铁蛋白和细胞因子浓度。 （2）T细胞活化：血清细胞因子浓度和铁蛋白水平。 （3）NK细胞脱颗粒试验 二、鉴别诊断 HLH起病急骤、病情进展迅速、死亡率高，故早期诊断和鉴别诊断极为重要。 （一）与其他疾病的鉴别 （1）感染性或发热性疾病HLH的早期表现与常见感染性疾病、不明原因发热很相似。 高热伴皮疹、肝脾或/和淋巴结肿大，均须进行HLH相关检查明确诊断。 （2）肝炎：发热伴有黄疸、肝肿大、肝损害时，要与病毒性肝炎鉴别。 （3）多器官功能衰竭（MOF）综合征：所有发生MOF者，需要排除HLH。 （4）脑炎或脑病：多数HLH有神经系统症状，包括感觉异常、惊厥、嗜睡、甚至昏迷， 脑脊液和影像学检查有助于鉴别。 （5）其他血液病： 淋巴瘤、白血病、自身免疫性溶血性贫血等。 （6）朗格罕氏组织细胞增生症。 （7）原发性免疫缺陷病：性联淋巴细胞增生症（XLP）, Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征II型、Hermansky-Pudlak综合征、先天性胸腺发育不全、Omenn氏综合症等。根据特殊临床表现、免疫学和分子遗传学分析，可以鉴别。 （8）自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、系统性幼年型特发性关节炎、淋巴细胞增生综合征（ALPS）等。 （9）吞噬性组织细胞脂膜炎（Cytophagic histiocytic panniculitis） （10）Lysinuric Protein Intolerance（溶血素脲蛋白不耐受）； （11）巨噬细胞激活综合（MAS）：