抗癌微生物药物的研究与开发__培训课件.pptVIP

烯二炔类抗生素对多种小鼠及人类肿瘤模型都有抗性，不仅能显著延长实验小鼠的生命，而且其生物活性也远远超过传统的抗肿瘤药物，如DNM的活性明显大于顺铂、阿霉素、博莱霉素、紫杉醇。又如CLMα11抗P388白血病的活性是阿霉素的4000倍，比至今已知最强的抗肿瘤抗生素CC-1065还强10倍。 新抗肿瘤抗生素C-1027具有强烈的杀伤活性，克隆形成法检测表明，它比阿霉素、丝裂霉素C以及新制癌菌素等作用强10000倍以上。 烯二炔类抗生素还有一个显著的特点，即对白血病表现出特殊的抗性，因此是极有希望的白血病治疗药物。此外这类抗生素还具有一定的抗菌活性，对革兰氏阴性菌的MIC较革兰氏阴性菌高。 早期发现的NCS已用于临床，对膀胱癌、白血病有明显疗效。近年来又有将NCS与人体抗体相结合制成靶向试剂的实验，可使药物的用量更小而选择性更强。 Esperamicin A1由于其很高的化疗指数已纳入布迈公司的II期临床试验。 美国Cyanamid制药公司则对CLM投入大量的研究，CLMr11与单克隆抗体偶联物已进入临床研究。 对DNM的研究也正在加紧进行，美国加洲的Scrip研究所计划近期内推出商品。 尤其令人高兴的是，由我国抗生素研究工作者率先发现的C-1027，其研究应用也取得很大进展。 Aquayamycin Saquayamycin 二羟苯Anthraquinone抗癌抗生素PD116740，其结构特点是B环不饱和，对L1210白血病和HCT-8人细胞有抑制作用。 1.7 激素类 1.8 其他微生物代谢物 免疫增强剂 2. 作用机理 作用机制研究是指导临床应用的重要基础理论研究。药物学家或化学家则必须根据抗癌微生物药物的作用机制及其构效关系，来改造其化学构。 抗癌微生物药物可能有各种不同的作用靶位，如有的作用于细胞的生物合成酶，有的作用于细菌质膜上的某种成分，有的作用于DNA或RNA的信息转移系统，还有的作用于蛋白质合成过程中的某一环节，现将必威体育精装版报道的作用机理分述如下： 2.1 蒽环类抗生素的作用机理 蒽环类抗生素的生物学效应复杂多样，包括致DNA；断裂；染色体交换率增高；染色体畸变；抑制DNA复制与转录及蛋白质合成；影响质膜的结构和功能等等．归纳起来，从细胞及分于水平来分析其机制，大致有3点： 2.1.1 插入DNA 蒽环类对DNA的作用的基本方式是以其B和C环为主垂直插入双链DNA长轴的碱基对之间，A和D环伸出DNA双链的两侧，氨基糖部分的氨基则与DNA的磷酸基成离子键结合，从而形成相对稳定的蒽环类-DNA结合物，改变DNA的模板性质，抑制依赖DNA和RNA聚合酶，插入引起部分双链解链。如图所示。此外，还损伤DNA，引起DNA单链双链断裂，使染色体变换增高及烷化DNA。 由甲醛分子介导的2：1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构 箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示。 另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素（nogalamycin，Ng），它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟。 图中红色所示为诺加霉素分子中的nogalose部分，其嵌入在DNA小沟中；图中紫色所示为诺加霉素分子中的氨基葡萄糖部分，其嵌入在DNA大沟中；金黄色所示为诺加霉素的甙元部分。 2.1.2 自由基形成 具有未配对电子的化合物被称为自由基。药物代谢产生的自由基能和体内重要的生物大分子如DNA，膜相结构等发生强烈反应，现已证明心脏线粒体自由基形成是ADM和 DR心脏毒性的主要原因，ADM和DNA在心脏细胞中被还原成半醌自由基，继而与氧发生反应生成超氧负离子，后者转变为过氧化氢后再形成性质极为活泼的羟基自由基。羟基自由基能与多种生物分于如脱氧核糖，线粒体等发生反应，造成对细胞的损伤。 由于心脏组织中基本不存在具有解毒作用的酶类，因此，其毒性往往比其他组织要大。另外，蒽环的氧化还原循环抑制了谷光苷肽超氧酶的活性。 2.1.3 对细胞膜的作用 蒽环类抗生素能与红细胞膜结合；引起细胞膜形态学改变，最终导致膜被溶解。膜结合的ADM也能产生自由基，自由基诱导的脂过氧化物通过损伤细胞膜磷脂的未饱和脂肪酸而改变膜通透牲。脂过氧化物也改变多种膜结合蛋白的功能。 2.2 新氨茴霉素的作用机理 新氨茴霉素具有识别或结合双股螺旋DNA的某些特殊结构的特性，它在与生物系统DNA的化学受体之间相互作用时，大致开始于新氨茴霉素的C-11位与生物系统DNA鸟嘌呤（或胞嘧啶）碱基的N-2位处发生反应，然后形成共价键。 2.3 环孢菌素的作用机理 环孢菌素主要作用于T细胞，对淋巴细胞的影响，说的更恰当一点是发生在诱导期，它主要表现为抑制一系列淋巴激活素，诸如白细胞间质2（IL-2），r-干扰素和OAF，在转录水平或在激活作用的初期，