第11章药物遗传学概念.ppt

第十一章 药物遗传学  药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒） 排泄 遗传因素 伪胆碱酯酶： 第一酯酶（1号染色体）： 第一酯酶变异型的纯合子、杂合子 伪胆碱酯酶活性↓ 四、异喹胍——金雀花碱多态性 异喹胍（debrisoquine）是一种降压药，最佳抗压剂量为10～360mg，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。 20世纪70年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（sparteine）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。 异喹胍—金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶 五、恶性高热 ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3 此外,苯蒽化合物有诱导AHH活性的作用。其诱导作用的高低因人而异,受遗传因素决定。 在培养的淋巴细胞中引入3-甲基胆蒽24小时后,测定AHH的可诱导性,在美国人群体中有低、中、高诱导性,比例为44.7%、45.9%和9.4%。 第四节 药物基因组学 是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式及毒副作用。 药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性是药物基因组学的基础。 药物遗传多态性可表现为： 1.药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）多态性 2.药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P-糖蛋白）的多态性； 3.药物作用受体或靶位（如β2肾上腺素受体）多态性等 药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的 是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性 合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，充分发挥药物对机体的作用效应 药物基因组学通过对患者的基因检测，如SNP检测，指导临床开出适合个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。 单基因药物遗传性状 第三节 生态遗传学 生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。毒物遗传学和药物遗传学可以归入生态遗传学的范畴。 一、乳糖不耐受性 所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,产生葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。多数人在断奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。 成年人进食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在肠内,通过渗透机制吸收水份,在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳,造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。 成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人群中,存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶活性,这可能是由于在这些以牧业为主的社会中,经常食用乳品,使有关突变基因经过长期选择形成优势的结果。 乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。 CH3CH2OH 乙醇 CH3CHO 乙醛 ADH （乙醇脱氢酶） CH3COOH 乙酸 ALDH （乙醛脱氢酶） 酒精中毒症状 肾上腺素、去甲肾上腺素 症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快- 二、酒精中毒 人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。 机制： （1）乙醇脱氢酶（ADH）是二聚体，由3种亚单位α、β和γ组成。 α、β、γ三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。 编码ADH三种同工酶的基因簇位于4q22,在不同组织和不同发育时期差异表达。ADH1编码α链,主要在胎儿早期肝内有活性;ADH3编码γ链,在胎儿和新生儿肠和肾有活性;ADH2编码β链 ,在胎儿及成人肺和肝内有活性。 ADH2具有多态性 大多数白种人ADH12由β1β1组成， 90%的黄种人AD