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Chapter 42Tetracyclines Chloramphenicols 这类药物对G+菌、G-菌、立克次体、支原体、衣原体均有抑制作用，故称为广谱抗生素（broad-spectrum antibiotics） §1. 四环素类Tetracyclines 四环素抗菌作用及其机制 四环素类主要与细菌核糖体30s亚基在A位上特异性结合，抑制肽链的延长和细菌蛋白质的合成 四环素还可引起细菌细胞膜通透性的改变，使细菌体内重要成分外漏，影响DNA的复制。 对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。 对革兰阳性菌，药物进入胞浆内的转运机制尚不明确 耐药性产生机制 促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强 降低外膜的通透性，阻碍四环素药物进入菌体内。 细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度下降。 细菌产生灭活酶 常用四环素类抗生素 四环素 tetracycline 多西环素 doxycycline 米诺环素 minocycline 抗菌特点 抗菌谱广，属快速抑菌药 G+ G-均有效:但对G+不如青霉素和头孢霉素; G-不如链霉素和氯霉素。 对支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、阿米巴原虫均有效 对伤寒杆菌、病毒、真菌、铜绿假单胞菌、结核杆菌无效 体内过程 口服吸收不完全 分布广泛，可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中 口服药物从肾脏排泄，用于泌尿道感染，其中碱化尿液，可促进排泄。 吸收有限量：每次口服多于0.5g并不增加血药浓度，只是增加从粪便中的排出量 促进吸收因素：酸性药物 阻碍吸收因素：食物、碱性药物、H2受体阻断剂、抗酸药及一些金属离子（Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+） 因食物可阻碍其吸收，宜空腹服用。 临床应用 立克次体、支原体、衣原体引起的感染：首选。 G- 性杆菌感染性疾病：百日咳杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌引起的泌尿道和消化道感染均有效。 G+ 菌引起的感染：作用不如青霉素，但作用方便，可用于对青霉素过敏和耐药者。 肠内阿米巴病有效：（肠外无效） 抑制肠内阿米巴菌 不良反应 消化道反应 肝损害 肾损害 影响牙齿、骨骼发育 局部刺激 过敏反应 菌群失调 二重感染 定义：长期使用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，由原来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染。 多见老人、幼儿、体质弱、抵抗↓、合用激素、抗代谢药、抗肿瘤药的病人 分类：真菌感染：抗真菌药物 伪膜性肠炎：万古霉素或甲硝唑 多西环素 强力霉素 常用其盐酸盐，抗菌谱同四环素 。 主用耐四环素的作用 适用于肾外感染伴肾衰竭以及胆道系统感染者。 胃肠道刺激症状常见，饭后服药可减轻。肾功能不全者也可用，但对肾功能重度不足者应慎用 米诺环素 抗菌谱与四环素相似，具有高效、长效的特点，是四环素类中抗菌作用最强的。 口服吸收迅速、完全，食物对其吸收几无影响。 可用于青春痘和性病的治疗 不良反应与四环素相似。可致前庭功能失调，停药可恢复 。 四环素类的合理应用 首选用于立克次体、衣原体、支原体感染 米诺环素可用于青春痘和性病 儿童、孕、乳期妇女禁用 勿与奶制品、铁、镁盐、NaHCO3、Al(OH)3合用 发生二重感染及时停药 治疗尿路感染同服VitC酸化尿液，提高疗效 四环素类的特点 快速抑菌剂 广谱 各药口服吸收率差别很大 渗透性好 不良反应 §2. 氯霉素类 Chloramphenicols 氯霉素类的特点 广谱抑菌药 对G-作用比对G+强 体内分布广 由于有对骨髓的抑制作用，现已少用 体内过程 口服吸收良好 在组织和体液（包括脑脊液）分布良好，脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的30～50％，脑膜有炎症时可达80％以上。 在肝脏中约90％与葡萄糖醛酸酶结合，约10％以活性形与其代谢物一起经肾脏排出。 氯霉素抗菌作用 为广谱抑菌剂 对流感杆菌、脑膜炎链球菌在低浓度时即具强大杀菌作用。 对支原体、衣原体、立克次体等有抑制作用 对结核杆菌、真菌、病毒无效。 抗菌机制和耐药性 抗菌：主要与细菌核糖体的50s亚基的肽酰转移酶结合，抑制肽链的延长，从而抑制细菌蛋白质的合成 耐药：耐药基因通过水平转移在细菌间转移，但耐药性产生较慢。 氯霉素临床应用 1．耐药菌诱发的严重感染 2．伤寒 3. 立克次体感染 4. 与抗菌药联合治疗腹腔感染。 5． 眼科的局部用药：细菌性眼科感染，如眼内感染或全眼球感染（氯霉素能在房水和晶体内达有效浓度 ） 氯霉素不良反应 1.血液系统毒性（骨髓抑制） 可逆性血细胞减少：与剂量有关的贫血，每日剂量大