生物药剂学4..pptVIP

药物的代谢 药物的代谢 药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化，称为代谢。 机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。 药物代谢可使药物失去活性，也可使无活性药物活化。 代谢部位 1.肝——肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。 2.消化道——胃肠中有酶，微生物，胃肠pH. 3.肺——与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，所以不可忽视肺对药物代谢所起的作用。 4.皮肤——表皮也可以进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。 5.脑——代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。 6鼻粘膜——代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触部位，应考虑。 7.肾脏------分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。 8.肠内细菌------有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。 药物代谢酶 肝微粒体药物代谢酶 非微粒体酶 肝微粒体药物代谢酶 哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶 在药物代谢中P-450是最重要的酶系。 P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素（P)它在还原状态下与CO结合，在450nm处有明显的吸收，故得名。 氧化机理 氧化一分子药物消耗一分子氧，其中一原子氧引入药物中，另一原子氧被还原生成H2O。最初的供电子体是NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，又称辅酶II）,即NADPH被黄素蛋白、NADPH-细胞色素C还原酶所氧化生成NADP+，结果通过黄素蛋白转移一个电子到已与药物底物相互作用过的氧化型的细胞色素P450上，这时另一个电子一定会引入到P450药物O2复合物上，生成水和氧化的药物。另一个电子的来源可能是另一个分子NADPH.这时使氧化型的细胞色素P450再生。 电子流途径 底物RH与氧化型P-450结合形成复合物，然后与氧结合生长成底物-P-450-活性氧复合物，再从辅酶II接受第二个电子，将含氧复合物还原。 非微粒体酶 少数药物是由非微粒体酶代谢的。 除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。 凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。 主要类型 细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 线粒体中的酶系：包括胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系 ：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 代谢反应 第一相反应——引入官能团，大多脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团。 第二相反应——结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。 第一相变化 氧化反应 还原反应 水解反应 氧化反应 1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用 还原反应 羰基的还原（由非微粒体酶催化） 硝基的还原（由微粒体酶催化） 偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化） 水解反应 酯的水解 酰胺的水解 第二相变化 （结合反应） ㈠葡萄糖醛酸结合。 ㈡硫酸结合。 ㈢氨基酸结合。 ㈣醋酸结合。 ㈤甲基结合。 ㈥谷脱甘肽结合。 ㈦葡萄糖结合。 醇醛的氧化（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下） 胺的氧化作用（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸） O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化（对羟基化） N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键） 脱硫作用（硫被氧取代） 羰基的还原（由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。） 酯的水解 酰胺的水解 ㈠葡萄糖醛酸结合（N-葡萄糖醛酸苷结合） 酯型葡萄糖醛酸苷 醚型葡萄糖醛酸苷 ㈡硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与羟基结合的称为硫酸酯，与氨基结合的称为氨基磺酸酯） ㈢氨基酸结合 ㈣醋酸结合（乙酰化过程，其中氨基的乙酰化过程最多） ㈤甲基结合 药物代谢与药理活性的关系 ㈠代谢使药失去或降低药理活性。 ㈡代谢使药具有或增加药理活性。 失去或降低活性：氯丙唪、