生物药剂学6..ppt

生物利用度与生物等效性 生物利用度 生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准,通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。 意义 它是药物制剂质量的重要指标,是新药开发与研究的基本内容 药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而不改变给药途径,测定生物利用度有更重要的意义,可以免作临床验证。 有些药物临床指标不够明确而生物利用度的测定更显重要。 AUC Tmax Cmax 药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。 达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大,超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达不到有效浓度,则无治疗效果 生物等效性. 在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明显差别的产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同,也可认为生物等效。 药剂等效性 药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。 生物等效性与药剂等效性不同 二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况 生物利用度或生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明 目前实际要求进行生物利用度的药物主要有 (1)新开发的药物产品,特别是口服制剂。 (2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产品)。 以下几类药物,进行生物利用度研究更有必要 1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品 预防与治疗严重疾病的药物 这类药物的质量对治疗效果影响较大,生物利用度上的差别,有时会带来严重的后果。 治疗指数窄的药物 治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值 治疗指数窄的药物制剂如苯妥英钠，若生物利用度不一致,过高可能引起中毒,过低可能达不到治疗浓度 水溶性低的药物 例如水溶解度低于5mg/ml的,此类药物溶解少,如果剂型设计不当或制剂处方设计不好,均能影响生物利用度。 溶解速度慢的药物 溶解速度慢的药物,用法定方法在30min内溶解少于50%的药物。也就是在整个吸收过程中,溶解速度是限速步骤,药物剂型因素对这类药物制剂生物利用度有显著的影响 有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物。 此类制剂若设计不好，常造成生物利用度低 通常需包衣或制成特殊剂型 有特殊理化性质的药物 如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响吸收的药物 赋形剂比例高的产品 如赋形剂与活性成分之比为5:1的情况。因为赋形剂多,有时对主药会产生一定的影响 免做生物等效性试验的药物 有些国家市售非处方药物:其中包括 维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物转变为非处方药物 评价(测定)生物利用度的方法. 血药浓度法 尿药浓度数据法 绝对生物利用度 相对生物利用度 梯形法 积分法 尿药浓度数据法（7个半衰期） 生物利用度(生物等效性)的实验设计 研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析 )研究对象 一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动物) 受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间,禁忌烟酒。 受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。 试验制剂与标准参比制剂 试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外规定为大生产批量的10%或10万片以上的规模。 绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为标准参比制剂。 相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生部门批准在我国上市的产品 分析方法的指标与要求 测定方法要求专属性强、准确性高、精密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收