左旋氯斯库啉及其衍生物的合成.pdfVIP

摘 要 物。中科院上海药物研究所在多年研究的基础上发现该化合物具有多巴胺Dl受 体亚型激动和D2受体亚型拮抗双重作用，根据精神分裂症新的病因论点，这种 双重作用的化合物可能具有匹配治疗的优点。经体内、体外试验证实，该化合物 对多巴胺受体的活性比其先导物厶stepholidille(厶SPD)更强。 本文就左旋氯斯库利啉甲磺酸盐的合成工艺进行了深入的研究，工艺优化主 要在酰化反应，不对称还原反应，MaIlnich胺甲基化反应及脱苄反应等各步。通 过多种反应条件的细致比较，摸索出了操作简便，条件温和，产率较高，更适于 大批量制备的工艺路线。为该化合物后续的药理、毒理学等研究提供了坚实的基 础。 另一方面，为进一步阐明四氢原小檗碱类化合物对多巴胺受体的构效关系， 寻找活性更好，口服生物利用度更高的候选化合物，本文在四氢原小檗碱类化合 物已有研究基础上，以左旋氯斯库利啉为先导结构，设计并合成了两个系列的共 7个四氢原小檗碱类化合物，其中的1个化合物为首次合成，未见文献报道。所 有化合物的结构经NMR、MS确证。 系列I为斯库利啉12位的衍生化。根据生物电子等排原理，设计在12位上 引入同为吸电子基的其它卤素如F、Br，以考察其对活性的影响。同时，为考察 苯环上取代基的疏水性、电性效应等对活性的影响，也设计引入其它的吸电子基 如硝基以及供电子基如氨基作为比较。 系列II由盐酸小檗碱氢化获得四氢小檗碱的母环结构。同样在12位引入氟、 硝基和氨基等几个具有一定代表性的结构为目标化合物。 根据化合物对D。受体亲和力的初步测定，发现12位卤代衍生物普遍较其他 取代基活性强，而2位和9位羟基对活性也有一定贡献。当然以上构效关系还有 待更多的活性数据及更多的衍生物研究结果来验证。 关键词：左旋氯斯库利啉四氢原小檗碱衍生物合成 ABSTRACT totlle 厶ChloroscouleriIle(厶CSL)belongs found waLs InstitIlteofMateriaMedicathat厶CSLhave conlpouIlds．nbyShaIl曲ai duaJ aIld DI isconsistentwi吐l receptoragonistD2receptorantagonistactions，which the new tlle of actioIlSbebeneficial t11eo叮ofp砒ogenesisschizophrenia．Suchmay f．0rthe廿-ea恤entof a in in seriesof vi仃Dandvivo schizopluIeIlia．Tllr．0ugll testS，it waSf．olmdⅡlat厶CSLw硒more m趾廿le potem leading c锄pound厶stepholid硫 (乒SPD)． IIlmis of乒chloroscoule血e paper，thes)，I】【metic w嬲desc曲ed．The process was on血e of 0pti玎=lized procedure maillly stepsac)，lation，a町I，lIlmetricreduction， MallIlich