齐拉西酮的合成.pdfVIP

第40卷第 5期 精 细 化 工 中 间 体 Vo1．40 No．5 2010年 1O月 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES October2010 齐拉西酮的合成 王 怡 。张 珩 ，杨艺虹，王 琛 (武汉工程大学 绿 色化工过程省部共建教育部重点实验室，湖北 武汉 430073) 摘 要 ：以3一氯一1，2一苯并异噻唑和无水哌嗪为原料合成 1一(1，2一苯并异噻唑一3一基 )哌嗪 ()，以6一氯一 l，3一二 氢一吲哚酮和氯 乙酰氯为原料经 Friedel—crafts酰化制备 5一(2一氯 乙酰基 )一6一氯～1，3一二氢一吲哚酮 ()， 经硼氢化钠和三氟乙酸还原制得 5一(2一氯 乙基)一6一氯一1，3一二氢一吲哚酮()，2和垒在碘化钠 ／碳酸 钠的水溶液 中缩合得 到齐拉西酮 (1)，总收率 50．5％(以3一氯一1，2一苯并异噻唑计 ，n／n)。齐拉西酮的 结构经 IR和 H‘NMR确证 。 关键词 ：抗精神病药：齐拉西酮；Friedel—crafts酰化 ：合成 中图分类号：R971．4 文献标志码 ：A 文章编号 ：1009—9212(2010)05—0037—03 SynthesisofZiprasidone WANG Yi，ZHANGHeng，YANG Yi-hong，WANGChen (KeyLaboratoryforGreenChemicalProcessofMinistryofEducation，WuhanInstituteofTechnology，Wuhan 430073，China) Abstract：1，2-Benzoisothiazole-3-piperazine (2)wassynthesizedfrom 3-chloro一1，2一benzoisothiazoleand piperazine．5-(2一Chloroacety1)-6一chloro-indoleketone ()wassynthesizedfrom6-chloro-indoleketoneand chloroacetylchloridebyFriedel-craftsacylation．Reductionof3bysodiumborohydridegave5一(2一chloroethy1)一 6-chloro-indoleketone(4)．Combinationof2and4inaqueoussolutionofNaI／NaCO3producedziprasidone() inoverallyieldof50．5％．ThestructureswereconfirmedbyIR and H NMR． Keywords：antipsychoticdurg；ziprasidone；Friedel—craftsacylation；synthesis 1 前 言 高 ]，该药延长 QT期间的作用强于其它非典型抗 精神病药I6]。 齐拉西酮 (Ziprasidone，1)化学名为 5一2『一 5一(2一氯 乙基)一6一氯一1，3一二氢一吲哚酮 (4)是 4『一(1，2一苯并异噻唑一3一基)一1一哌嗪基 ]乙基 ]一6一 合成齐拉西酮的主要中间体之一，目前对4的合成 氯一1，3一二氢一2(日)一吲哚一2一酮 ，是美 国辉瑞制药 方法报道主要有 3条路线 ：1)以6一氯一1。3一二氢一 公司…研制开发的必威体育精装版非典型广谱抗精神病药 ，该 吲哚一2一酮为原料 7[3，经 Friedel—crafts酰化得到 5～ 药 口服制剂和肌 肉注射剂分别于 1998年和2000年 氯乙酰基一6一氯一1，3一二氢一吲哚酮 (3)，再通过三 在欧洲上市 ，2002年美 国FDA批准其胶囊剂上