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线粒体遗传病(讲 座) 北京大学第一临床医学院 陈清棠 线粒体病(mitochondriopathy)的定义 因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP 合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。 历 史 1962年 Luft 等首先报道 1 例线粒体肌病，为一35岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。 1966年 Price 用冰冻切片 MGT 染色发现 RRF (red-ragged fiber)。 1971年 Engel WK，1972年 Olson 在CPEO 中发现 RRF，电镜下线粒体堆积。 1977年 Shapira 首先报道线粒体脑肌病(encephalomyopathy) 历 史 1981年 Anderson 测定了人类线粒体 DNA (mt DNA) 的全长序列，并提出本病多为母系遗传。 1988年 Holt 首次在线粒体病患者中发现有 mt DNA缺失，证实 mt DNA 突变是重要的发病原因。 1989年 King 等首次建立了人类无 mt DNA 细胞系 (ρ°细胞)，可用来研究在不同核背景下，缺陷型线粒体的表现。 Mt DNA 的结构特点 除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线粒体。每一个线粒体内有 2~10个拷贝的 mt DNA，mt DNA 是独立于细胞核染色体外的又一基因组。人 mt DNA 由16569 bp 的双链环状 DNA 组成1个轻链和重链。其中包括 37 个基因：22 个 tRNA 基因、2个 rRNA 基因 (12S 和 16S rRNA) 和 13 个 mRNA 基因。所有的 13 种蛋白质产物均参与组成呼吸链。 Mt DNA 的结构特点 人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与 mt DNA 复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。37个基因间隔区总共只有 87 bp，因此，几乎 mt DNA 的任何突变均会累及到基因组中一个重要区域。线粒体拥有相对独立的 DNA 复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主要编码2个 rRNA，12个多肽及 14个 rRNA；轻链仅编码一个 NADH 脱氢酶亚单位 4 及8 个 tRNA。 病因和发病机制 线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA 或 / 和 核 DNA 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP 合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。 mt DNA 突变包括： 点突变 (point mutation)：病理性点突变是单一的核苷酸改变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临床表现。 缺失 (deletion)：mt DNA 部分缺失，使基因组缩短。单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，提示由核 DNA 突变影响线粒体功能所致。 mt DNA 突变 重复 (duplication)：指多余的 mt DNA 以数以千计的核苷酸插入基因组，从而使体积增大。 丢失 (depletion)：指线粒体内 mt DNA 的拷贝数减少。 线粒体疾病的发病机理 线粒体疾病的遗传方式包括母系遗传及孟德尔遗传。 一个细胞的 mt DNA 有多重拷贝，一个线粒体编码基因的表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型 mt DNA 的相对比例，仅当突变型达到一定阈值时，病理特征才能表现出来。 线粒体疾病的发病机理 细胞分裂时，子代细胞中突变型和野生型 mt DNA 的比例可能发生变化，改变其基因型和表现型。 本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、脑及心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。 线粒体肌病的临床分型 一、线粒体肌病 骨骼肌受侵为主，也可合并周围神经损害，极度不能耐受疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。 临床表现多样：可类似多发性肌炎，重症肌无力，进行性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病…… 二、线粒体脑肌病 1、 PEO (进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主 KSS (Kearns-Sayre syndrome) 完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 可伴有身材矮小，智能低下，神经性难听，小脑共济失调，CSF 蛋白?，EEG异常，多无家族史 发病年龄多在20岁以前 二、线粒体脑肌病 2、MELAS (Mito