手性药物经皮吸收和代谢的立体选择性研究综述.pdfVIP

手性药物经皮吸收与代谢的立体选择性研究综述 叶金翠“2，陈国神2，曾苏1’+ (1．浙江大学药学院，杭州310006； 2．浙汀省医学科学院药物研究所，杭州310013) 摘要：目的综述手性药物经皮吸收与代谢的立体选择性及其影响因素。方法分 析评述近年来国内、外相关文献资料。结果皮肤的组成潜在地提供了一个手性 环境，于性药物对映体与皮肤手性物质的选择性结合会引起对映体间渗透性的不 同。除皮肤于性环境外，其它一些因素如对映体与消旋体熔点的差异、手性促进 剂的构象、于性辅料的对映体选择性吸附、前体药物的对映体选择性皮肤代谢等 均可能引起对映体选择性皮肤渗透。结论手性药物皮肤吸收与代谢的对映体选 择性及其影响因素研究可为其经皮给药制剂的研制及其前体药物的设计提供理 论与技术支持。 关键词：手性药物； 皮肤渗透； 立体选择性 作者简介：叶金翠，女，副研究员 经皮给药已成为重要的给药途径，因具安全、长效、使用方便和非侵入性等 特点而备受关注…。目前市场超过50％的药物为手性药物，其中合成于性药约88％ 以外消旋体给药。近年，手性药物经皮给药系统的研究日趋重视。2003年FDA批 服给药相比药效、药动及其代谢均发生了重要改变，具更好的临床功效，且降低 了副作用。如今尽管人们对手性药物的对映体间、对映体与消旋体间的药理学、 药动学和毒理学存在差异早已熟知，然而，对手性药物皮肤吸收、代谢存在立体 选择性认识彳i多，对其产生机理了解甚少。然而当手性药物的药效主要依赖_丁．单 个对映体时，其消旋体产品被认为含50％杂质，当经皮给药存在对映体选择性渗 透时会显著地影响药物的药效和毒性。因此，手性药物经皮给药系统的研制过程 中，有必要评价其是否具有皮肤渗透的立体选择性。 药物皮肤吸收的主要屏障是角质层，主要由手性物质角质蛋白和神经酰胺组 成，潜在地提供了一个手性环境∞1，手性对映体与皮肤手性物质的选择性结合会 引起对映体间渗透性的不同。除了皮肤手性环境外，其它一些凶素如对映体与消 旋体熔点的差异、手性促进剂构象、手性辅料对对映体选择性吸附、手性前体药 物的立体选择性皮肤代谢n]均可能引起皮肤渗透的对映体选择性。本文就手性药 物在皮肤吸收、代谢的立体选择性作用及其影响凶素进行综述。 l手性药物皮肤吸收(渗透)的对映体选择性 1．1皮肤手性环境的影响 药物经皮吸收的主要屏障是角质层，主要由手性物质角质蛋白和神经酰胺 (极性区具2-4个手性中心)组成，潜在地提供了一个手性环境凸1，手性药物对 映体与角质蛋白或神经酰胺的选择性结合会引起对映体问渗透性的不同，这种作 用与手性拆分机理相似。例如麻黄素啼1以单对映体浸泡于神经酰胺Ⅳ中进行结 合平衡，发现对映体与神经酰胺产生立体选择性结合，但这种立体选择作用具剂 量依赖性，未引起对映体间渗透速牢的统计学差异，作者推测口J‘能是过高的渗透 浓度掩盖了对映体间渗透差异。Miyazaki等№1报道消旋体普萘洛尔通过大鼠皮 肤转运时，S一对映体在12h的渗透速率是R一对映体的4倍，Washitake”1等在同 等条件下用胶带剥离角质层，对映体间的渗透速率趋于接近，可见这种渗透速率 差异应归因于角质层的作用。同样的试验由heard等鹕1以人离体皮肤进行，无对 映体间渗透速率差异。Ahmed等¨1用离体裸鼠皮肤试验未观察到普萘洛尔的对映 体选择性渗透。Conjeevaram等¨们将5种B一阻断药经裸鼠皮肤离子导入法透皮 给药，未观察到立体选择性渗透。可能的解释是药物经皮渗透的立体选择性存在 动物皮肤种属差异，例如大鼠皮肤的组成、厚度和渗透性与人皮肤存在内在的不 同…1。此外，手性药物酮诺芬n¨、酮咯酸¨副、Sch-39304口引、美托洛尔n引、有机 硝酸盐n引、尼伐地平n6‘、奥昔布宁n71以消旋体为供给药物的皮肤渗透研究未观察 到对映体选择性渗透。笔者对十八甲基炔诺酮¨刚在人与大鼠离体皮肤的研究表 明，消旋体与对映体间皮肤渗透存在显著差异，但对映体间无统计学差异。药物 与皮肤手性环境间是否存在立体选择性相互作用取决于药物的立体化学结构，无 法观测到对映体选择性渗透也不能排除无立体选择性作用存在，可能是皮肤中立 体选择性部位有限M1，当在高浓度药物皮肤供给时这种微小的对映体渗透差异具 时间效应，并很快被高浓度的药物扩散速率掩盖。Kommuru…1认为无对映体选择 性也可能归凶于手性分子所处的环境如pH及介质的影响。 1．2对映体与消旋体间理化性质差异的影响