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首届全国妇产科药学大会 暨生殖内分泌药物与临床学术研讨会 论文交流 妊娠期药代动力学研究进展 黄亮陈力林芸竹张伶俐(IN)II大学华西第二医院药剂科610041) 摘要：：妊娠期伴随的一系列组织形态和生理功能改变，使妊娠期治疗药物的药代动力学行为呈现出一定的 特殊性和复杂性，加之妊娠期药物治疗的安全性问题突出，增加了妊娠期用药的难度。本文系统的介绍和 总结妊娠期药代动力学特点，研究方法、内容和现有成果，以期促进妊娠期合理用药。针对妊娠药代动力 学研究资料不足，难以以为治疗药物的临床运用提供有力支持的现状，应积极的开展治疗药物监测和群体 药代动力学分析等面向临床的研究工作，为药物治疗的安全、有效、个体化提供依据。 关键词：妊娠药代动力学群体药代动力学治疗药物监测 为适应胎儿生长发育需要，孕妇体内各系统发生了一系列的生理性改变，这些变化往往 导致药物的体内过程的改变。妊娠期用药不仅需要考虑到药物对母体的治疗作用、毒副反应， 对胎儿正常生长发育的潜在危害，也需要在孕妇接受药物治疗之前，充分考虑到母体一胎儿 间的药代动力学特点，药物的吸收、分布、胎盘转运、代谢和排泻过程存在的差异性，以及 由孕周、分娩、伴随疾病等因素造成的特殊性。在此基础上个体化的制定或调整药物治疗方 案，确保妊娠期用药的安全性和有效性。 1妊娠期药代动力学特点‘卜51 1．1药物的吸收 口服药物的吸收是其发挥治疗作用的先决条件，药物吸收速率与生物利用度是吸收过程 中两个主要的内容。 1．1．1性激素对胃肠道蠕动功能的影响 胃肠道的功能状态是影响妊娠期药物经胃吸收的主要因素之一。妇女妊娠期孕酮分泌增 加，血浆中孕酮浓度升高使得胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，肠 蠕动减慢、减弱，使口服药物的吸收延缓，吸收峰推后且峰值常偏低。 1．1．2胃肠道血液灌流速率增加 随着胎儿的发育，母体循环系统负荷不断增大。妊娠期间，心率增加lO～15bmp；心排 除量自孕8～10周起逐渐增加，于孕32～34周时达到高峰，每搏排除量达80ml；同时心肌 收缩力和外周血管阻力下降：使药物在体内各组织器官的转运和交换速率增大。妊娠期胃肠 109 首届全国妇产科药学大会 暨生殖内分泌药物与临床学术研讨会 论文交流 道血液灌流速率的增加使得胃肠毛细血管内药物浓度与肠道内药物浓度之间维持了一个较 高的浓度梯度，有利于促进药物的溶出和吸收，这在一定程度上弥补了胃肠道机械运动减少 造成的药物吸收的损失，因此妊娠期药物生物利用度的变化可能并不显著‘51。 1．1．3妊娠期口服药物吸收的复杂性及其他给药途径 妊娠早期的恶心、呕吐会减少口服药物的吸收；孕妇进食频率、进食量以及食物成分 的改变均会使食物对药物吸收的影响更加复杂。对于需要长期药物治疗的患者，注射给药又 很难成为日常用药的首选，这时其他给药途径，如：舌下含服、阴道给药、经皮给药系统等 可能具有更大的优势。 妊娠期妇女阴道粘膜变软，血液循环加速，充血水肿，皱襞增岁31，从某种程度上说利 于药物吸收。阴道上皮含糖原量增加，乳酸含量增多，阴道分泌物pH值降低，有利于防止 感染，但不利于碱性药物的吸收。 人工合成的前列腺素E1类似物米索前列醇作为终止早孕药物已得到广泛的临床运用， 并存在口服、阴道给药、和舌下等多种给药途径，一项针对早孕妇女的药代动力学研列61结 果显示，舌下含服具有最短的起效时间、最高的峰浓度以及最高的生物利用度。而必威体育精装版的临 床疗效研究证实阴道给药具有同等的疗效‘71。进一步的研究应的重点在于如何优化剂量和给 药途径以得最高的完全流产率，并尽可能的降低毒副作用。 1．2药物的分布 药物吸收入血后，经循环系统转运到各器官组织的过程称为分布，这一过程的改变贯穿 整个妊娠期，分布容积的增加成为妊娠期药代动力学最显著的特征，这种变化来源于四个方 面的影响。 1．2．1母体血容量增加 血容量自妊娠6～8周始逐渐增加，至孕32～34周时达到最高约增加40～45％，而血 浆增幅大于血细胞，血液稀释。‘ 1．2．2胎盘和羊水体积增加 随着妊娠的进行，胎盘中液体和羊水体积逐渐增加，这些体液中仍有药物分布[10～ 12；16，]。伴随母体血容量的增加，整个机体(母体和胎儿)总的细胞外液容量可增加5000～