二氢吡啶类钙拮抗剂结构与药物动力学的定量关系分析.pdfVIP

·868· 中国临床药理学与治疗学 ◇研究原著◇ 中国药理学会主办 CN34。1206／R．ISsN1009．2501 http：／／www．DrugChina．net 2004 Aug；9(8)：868—871 二氢吡啶类钙拮抗剂结构与药物动力学的定量关系分析 刘有平1”，宋乃宁1’3，刘昌孝1 1天津药物研究院药代动力学和药效动力学国家重点实验室，天津300193； 摘要 目的：研究二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构 导新药开发和临床合理用药(给药途径、剂量、给药 与药物动力学的关系，为新药设计中早期筛选提供 次数等)有重要意义。但是药物设计者往往重视药 物对受体的亲和力和内在活性的研究上，却忽视了 理论方法。方法：采用InsightⅡ软件的分子力学和 分子动力学程序首先将钙拮抗剂的结构式转化为三 机体对药物的处置。这常常导致高效的药物，缺乏 维结构，并进行能量优化，使得结构趋于合理。Hy． 良好的药物动力学性质，甚至在体内代谢为毒性较 大的产物。尤其是血管外给药，药物的吸收程度直 perChem软件计算优化好的结构的理化性质参数 (1 P，Surface og Area，Volume，HydrationEnergy，Refrac—接关系到疗效高低。所以有必要在药物设计的初期 tivity，Polarizability)。对钙拮抗剂药物的理化参数与介入药动学的实验。现在随着组合化学、高通量筛 其药物动力学参数之间关系进行统计分析研究。结 选、生物信息学、计算机辅助药物设计等学科在药物 P)值与血管外给药 果：钙拮抗剂的疏水性常数(Log 设计中日益发挥重要的作用。传统的药动学实验全 后的达峰时间(T…)存在二次方程关系，二者的相关 都是要在药物设计之后才进行，不可能在药物早期 性达到0．9以上。结论：二氢吡啶类钙拮抗剂药物 设计中发挥作用。这使得很多新药虽具有良好的药 的疏水性常数(LogP)值与给药后的达峰时间(k)效，但因为药物动力学性质不适合而被淘汰。因此 存在的关系对该类药物的进一步结构改造，设计新 有必要在药物的设计阶段同时进行计算机模拟药物 药具有重要的指导意义。 的药物动力学性质，做到事先预测，减少盲目性，提 J。 关键词二氢吡啶类化合物；钙拮抗剂；分子力学和 高研究新药的成功率¨。3 分子动力学；药代动力学参数 定量结构与活性关系(QSAR)的研究文献已经 有报道，但定量结构与动力学关系(QSPR)的研究文 中图分类号：R969．1 献报道不及QSAR。本文我们采用分子力学和分子 文献标识码：A 动力学的原理对二氢吡啶类钙拮抗剂的物理化学性 文章编号：1009—2501(2004)08—0868—04质进行模拟计算，得到药物的理化参数，将这些参数