低氧与肿瘤干细胞微环境的研究进展.pdfVIP

肿瘤防治研究 年第 卷第 期低氧与肿瘤干细胞微环境的研究进展 屈洪波综述,吴诚义审校 关键词:低氧;肿瘤干细胞;间质干细胞;肿瘤干细胞微环境 中图分类号:. 文献标识码: 文章编号: ?? 引言 同。研究表明,与正常非缺血组织相比较,实体肿瘤 低氧被视为是肿瘤进展、对常规治疗抵抗及无 中通常能检测到 及蛋白表达的增强,并与 低生存率有明显统计学相关性 。宗建春等 研究 瘤生存期降低的独立预后因素。低氧具有抑制肿瘤 证实了低氧下调控 及蛋白水平与乳 干细胞及肿瘤相关间质细胞分化能力,低氧肿瘤细 胞显示类似干祖细胞样表型。低氧在肿瘤相关间质 腺癌差的预后明显相关。进一步研究证实, 微环境和肿瘤干细胞微环境的形成及演进中发挥重 蛋白的细胞核聚集与胰腺癌细胞低分化明显相 要作用。大量研究证实,正常组织微环境在维持干 关 。然而,并不是所有肿瘤细胞都从高表达祖细胞分化及生物学功能发挥重要作用,然而,在微 中受益。等在研究中证实, 卜 蛋白 环境中通常也能存在一些未定义的干细胞,它们经 阴性表达的鼠胚胎干细胞显示加速生长特征,分析 历失调控的自我更新过程 。研究表明,肿瘤干细 可能是因为低氧抑制的细胞凋亡。 等 研究 胞也可能依赖于一种特殊的微环境来维持干细胞特 证实 的表达可抑制鼠胶质瘤生长,这种相 征,尽管肿瘤干细胞微环境形成机制尚未完全清楚, 反的结果反映了 在调控上的差异性与肿瘤细 但微环境中各种组分在调节肿瘤干细胞的作用已被 胞类型及微环境相关。 证实。本文拟探讨低氧对肿瘤干细胞分化及对肿瘤 最近研究显示,胶质瘤干细胞亚群高表达干细胞微环境的影响。和或 一 ,沉默 或一 可抑制神 经球形成及影响胶质瘤干细胞生存,与 相 低氧与肿瘤干细胞生成 比, 在胶质瘤干细胞中有更高的表达 ¨ 。 低氧在实体肿瘤中普遍存在,被认为是导致肿 等 在人胶质母细胞瘤研究中,发现 瘤进展及预后差的独立因素。低氧诱导生物学行为优先在未成熟神经脊样神经母细胞瘤中表达,同 的改变加速了肿瘤恶性转变,如抑制细胞增殖、增强 时维持神经母细胞瘤未分化状态。以上研究表明 耐药基因表达、选择性抗凋亡、促进肿瘤侵袭转移、通路可能在维持肿瘤干细胞未分化表型和肿 下调 修复基因表达及增加基因的不稳定 瘤进展中发挥重要作用。 性。 。众多研究表明低氧具有调控癌细胞分化能 最近研究也证实,高表达干细胞相关基因的胶 力,低氧通过促进肿瘤干细胞生成及表观遗传修饰 质母细胞瘤细胞分布于低氧肿瘤坏死周围,并且 从而增强肿瘤恶性潜能 。 和 呈阳性表达 。但在其他研究 低氧诱导的信号通路主要由低氧诱导因子一 中发现脑肿瘤干细胞还分布于血管周边区域 。 , 调节, 在 等 在研究中证实一些未成熟的神经脊样 细胞生长、分化、迁移、血管生成及能量代谢等方面 胶质瘤母细胞分布在血管周边区域。后者的研究似 发挥重要作用 。 是一种维护氧稳态的主要 乎认为肿瘤干细胞巢不一定是低氧环境。然而,体 调节因子,其组成包括调节亚单位和结构 外共培养实验发现内皮细胞可通过旁分泌细胞因子 亚单位 。 家族第二个重要成员是 促进肿瘤干细胞的自我更新及生长,表明内皮细胞,具有与类似的结构,但功能上不完全相 可独立于血液循环或其他血管功能直接调节肿瘤干 细胞的更新。因此,有理由认为肿瘤干细胞与血管 收稿日期: ? ;修回日期:? 内皮细胞在低氧区域存在密切联系。 作者单位:重庆,重庆医科大学附属第一医院内 分泌外科 根据目前研究,可推断肿瘤干细胞可能存在两 通信作者:吴诚义, :.种不同的微环境,即远离功能性血管的低氧微环境 作者简介:屈洪波一 男,博士,住院医师,主要从 事乳腺癌基础及临床研究 和存在于血管周围的低氧或非低氧微环境。而有关肿瘤防治研究 年第 卷第 期 低氧调节肿瘤干细胞生成及分化至少存在三种可能 胃癌、结肠癌及肺癌的研究中发现当进一步降低氧 机制:低氧直接抑制肿瘤干细胞分化; 低氧抑 浓度 . 则将抑制 的表达。分析结果 制微环境中的间质细胞分化及维持其未分化状态; 认为除了细胞类型不同外,氧浓度的不同可能是造 低氧通过调控内皮细胞旁分泌因子从而使肿瘤 成 差异性表达的重要因素。 干细胞定位于内皮细胞周边。 转录因子家族 / 被认为是 诱导成体细胞转分化为多潜能干细胞的四个重要转 低氧活化的肿瘤干细胞相关基因及信号通路 录因子之一引。研究表明,在生殖细胞癌、宫颈癌、 在低氧肿瘤细胞中存在多种上调的干细胞相关 乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中均存在 高表达, 基因或信号通路。目前一致认为,低氧调节肿瘤干 等 在多西环素诱导的转基因小鼠 细胞分化及生长为一种早期事件。最近, 等 模型中,发现增强表达能够抑制细胞分化 在研究中发现肿瘤干细胞基因和导致上皮组织发育