第二章+口服药物的吸收二.ppt

第三节 影响药物吸收的理化因素 PKa与pH 油/水分配系数 药物溶出速率 药物在胃肠道中的稳定性 第三节 影响药物吸收的理化因素 一 解离度和脂溶性 1 pH-分配假说 药物的吸收取决于解离状况和油/水分配系数的假说 胃肠道上皮细胞膜主要为类脂体的双分子层 ，药物的分子型比离子型易于透过细胞膜，脂溶性大未解离型药物易于透过生物膜 大多数药物以被动转运进行吸收，因此，非解离型脂溶性的药物，吸收比较容易 弱酸性、弱碱性药物解离状态 由环境pH及药物pka决定， 可以用Henderson-Hasselbalch方程描述。 2 Henderson-Hasselbalch方程 药物的分子型与离子型所占比例与环境pH和解离常数（Ka）有关 弱酸性药物：pKa – pH = lg(Cu/Ci) 弱碱性药物：pKa – pH = lg(Ci /Cu) · pKa = pH 时，Cu = Ci =50% · pH有一个单位的改变,二者的比例有10倍的变动 · 弱酸越酸,弱碱越碱,分子型比例增加 弱酸和弱碱性药物在胃和小肠吸收情况的例证： 例1：阿司匹林（pKa=3.5）, 则：3.5-1.0= 2.5=㏒(Cu／Ci) Cu/Ci=100:1 实验证明阿司匹林在胃中有较好的吸收 例2：弱碱性药物奎宁pKa = 8.4， 在胃中： 则：8.4-1.0= 7.4=㏒(Ci／Cu) Ci/Cu=2.5×107 ：1 在小肠中：则：8.4-6.0= 2.4=㏒(Ci／Cu) Ci/Cu=250：1 3 油/水分配系数 Ko/w是指药物在有机溶媒中的溶解度与水中溶解度的比值，表示药物脂溶性大小。 Ko/w ↑,脂溶性↑,越易吸收 dC/dt=-DAK(Cs-C)/h （被动转运） Ko/w过大，则药物渗入生物膜脂质双分子层中，结合力强，不易向体循环转运。 二 溶出速度（Dissolution rate） 药物的吸收过程： 崩解、分散 对于一些难溶性药物或溶出速度很慢的药物，溶出成为吸收的限速过程 几乎不溶或不溶解(0.1mg/ml) 极微溶解(1mg/ml) dC/dt=DS(Cs-C)/hdC/dt=kS(Cs-C) dC／dt表示药物的溶出速率S为溶出质点暴露于介质的表面积Cs为药物的溶解度药物的溶出速率与s成正比K= D/h：溶出速率常数  dC/dt=kS(Cs-C) ⑴ 当药物的吸收为漏槽状态(sink state)时， Cs＞＞C，有： dC/dt=kSCs ⑵ ? 弱酸、弱碱的溶解度是pH的函数 弱酸： dC/dt=kSCo(1+Ka/ [H+]) 　　 　　　 ⑶ 　　　　　　　　　　 弱碱： dC/dt=kSCo(1+[H+]/Ka) 　　　　　　⑷　　　　 小结：①从⑵式知,增加药物的溶解度和表面积可增加溶出速度;②从⑶、⑷式知，弱酸性药物的溶出速度随pH增大而增大; 弱碱性药物的溶出速度随pH增大而减小 。 2 影响固体药物溶出速度的因素： 1、表面积 2、扩散层的溶解度 3、多晶型 4、无定型 5、溶媒化物 6、制成盐 7、固体分散物 2 影响固体药物溶出速度的因素： （2） 粒子大小 难溶或溶解缓慢的药物 ①粒径与表面积的关系：S=6W/Dd 药物颗粒的表面积与粒径成反比。 ②临界粒径（Critical Particle Size,CPS） ③ 减小粒径的方法： Ⅰ 微粉化法（研磨、机械粉碎、气流粉碎） Ⅱ 固体分散体（药物与载体制成的高度分散的体系） a 简单低共熔化合物 b 固态溶液 c 共沉淀物 药物与载体形成的非结晶性无定性物 微粉化技术： 颗粒长度在5um以下 ①以减少粒径的方法提高药物吸收只适用于难溶性药物 ②在胃肠道中不稳定的药物不适用于该方法 ③不适用于刺激性强的药物 ④注意方程中所指的表面积是在溶出过程中固体药