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必威体育精装版：抗线粒体抗体阴性原发性胆汁性胆管炎的无创诊断

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性肝病，因

自身免疫系统攻击肝内小胆管导致胆汁淤积，最终可进展为肝硬化。与其

他胆汁淤积性肝病的特征相似，PBC患者血清中的ALP或GGT水平通

常异常升高。

抗线粒体抗体(AMA)是诊断PBC的关键指标，主要别线粒体酶

复合体的3个靶点：丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基(PDC-E2)、支链2-

酮酸脱氢酶复合体E2亚基(BCOADC-E2)和a-酮戊二酸脱氢酶复合体

E2亚基(OGDC-E2)。临床中通常采用酶联免疫吸附试验(ELISA)、

间接免疫荧光法(IF)、免疫印迹法(IB)等技术测定AMA水平。尽管

已经开发了融合PDC-E2、BCOADC-E2和OGDC-E2的重组蛋白，显

著提高了AMA检测的敏感性，但仍有5%~10%的PBC患者血清中无法

检测出AMAo这部分患者在ELISA检测中AMA滴度低于20,IF检测

AMA滴度低于1:40,且IB结果中仅显示阴性条带，需依赖其他特异性

抗体检测或肝活组织检查明确PBC的诊断，此类患者被称为“AMA阴性

PBC患者”o

为研究AMA阴性PBC的潜在机制,Wasik等对AMA阴性和阳性PBC

患者血清中的微小RNA(microRNA)进行检测，发现AMA阴性PBC

患者血清中miR-21的表达显著升高，并与AMA抗体滴度呈负相关。推

测miR-21可能通过影响B细胞的分化和功能，以及调节免疫细胞的甲基

化状态，间接导致AMA减少。AMA通过别人胆管上皮细胞(BEC)

凋亡小泡内的PDC-E2诱发自身反应性CD4+和CD8+T细胞对BEC的

损伤，但AMA阴性PBC患者BEC损伤的机制尚不明确。Deng等利用

生信技术对AMA阴性和阳性PBC患者的血清抗原进行比较，发现AMA

阴性组中参与B细胞活化、吞噬别及补体激活的蛋白表达显著上调，而

参与线粒体中电子传递和细胞代谢过程的蛋白显著下调，与AMA阳性组

患者相反。因此，AMA阴性PBC患者可能存在不同机制介导的BEC损

伤。

AMA阴性PBC患者的临床表现、实验室指标、组织学特征、治疗反

应与AMA阳性患者大致相同，但存在细微差异。相较于AMA阳性PBC

患者，AMA阴性PBC患者发病年龄可能更小，组织学上的炎症程度更严

重，血清免疫球蛋白M水平更低。然而，两者在肝脏相关并发症、死亡率

或肝移植需求方面无显著差异。由于诊断延误，AMA阴性PBC患者明确

诊断时往往已处于疾病的晚期阶段，因此这类患者的早期诊断和治疗尤为

重要。在缺乏明确肝组织病理学依据的背景下，掌握并利用新的血清生物

标志物，有助于为AMA阴性PBC患者提供更明确的诊断依据，降低临床

有创操作的必要性。本文详细阐述目前在AMA阴性PBC患者中可检测到

的几种特异性生物标志物，并为未来探索新的诊断标志物提供研究方向。

1抗核抗体(ANA)作为无创性诊断指标的临床应用

在30%~50%的PBC患者中，可以检测出多种ANAo借助IF将ANA

分为核包膜模式和多核点模式2种特定荧光类型。核包膜模式用于检测抗

核包膜抗体，主要针对核孔复合体(NPC)蛋白，如糖蛋白210(gp210)、

核孔蛋白p62(NUP62)等自身抗体；多核点模式主要检测抗核点抗体，

主要针对嗜酸性粒细胞白血病蛋白(PML)核体，如分子量100kD的斑

点状核蛋白(splOO)、spl40和PML等自身抗体。

1.1抗gp210抗体

gp210是一种跨膜核孔蛋白，位于NPC的内核膜和外核膜之间，其

主要功能是维持NPC结构的完整性，确保NPC在核质运输、基因表达调

控及DNA修复等过程中正常发挥作用。抗gp210抗体主要别gp210

蔑基末端15个氨基酸表位。核蛋白、线粒体PDC-E2和大肠埃希菌之间

的分子模拟研究表明，gp210的188-201肽段可能作为CD4+T细胞表

位,促进抗gp210抗体的产生。在基因层面，推测人类白细胞抗原(HLA)

和肿瘤坏死因子受体相关因子1基因的多态性可能与抗gp210抗体的生

成相关，但对抗gp21。抗体阳性组和阴性组的GWAS(全基因组关联研

究)队列进行分析，并未发现显著的SNP(单核昔酸多态性)位点。抗

gp210抗体在诊断AMA阴性PBC中具有高特异度(75%〜99%)、低