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三氧化二砷联合全反式维甲酸抗人卵巢癌细胞的协同机制及应用前景探究

一、引言

1.1研究背景

1.1.1卵巢癌现状

卵巢癌作为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其死亡率一直居高不下，在女性生殖道恶性肿瘤中位居首位。据统计，70%的女性在发现卵巢癌时已处于晚期，至少为Ⅲ期或Ⅳ期，5年生存率不到30%。这意味着从发现卵巢癌开始计算，70%的女性可能活不到5年。卵巢癌死亡率高的主要原因在于其经过规范性治疗后容易复发，且复发后再治疗，然后又复发，形成一个慢病管理过程，随着复发时间间隔越来越短，最终走向死亡。

目前，卵巢癌的治疗方式主要包括手术和以铂为基础的化疗。手术是卵巢癌初始治疗的基石，而紫杉醇联合卡铂是卵巢癌一线化疗的标准方案。尽管手术联合含铂化疗能使部分晚期卵巢癌患者的病情暂时缓解，但约70%的晚期患者仍会在2年内复发。临床根据患者疾病复发距末次含铂药物使用的时间，将患者分为铂敏感型复发（复发距末次含铂化疗≥6个月）和铂耐药型复发（复发距末次含铂化疗6个月）。然而，几乎所有铂敏感型患者最终都会对铂类耐药，这些患者预后差，药物有效率低，成为卵巢癌治疗的一大难题。化疗药物的耐药及所带来的全身毒副作用，限制了患者的依从性，降低了患者的生活质量，甚至导致化疗失败。因此，寻找新的、具有协同作用的化疗药物迫在眉睫。

1.1.2三氧化二砷与全反式维甲酸研究现状

三氧化二砷（As?O?），俗称砒霜，是中药复方青黛、砒霜等的主要有效成分。在医学应用历史中，其药用价值逐渐被发掘。1996年陈竺首次阐述了As?O?治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的机制，2000年美国FDA正式批准用砒霜（As?O?）治疗急性早幼粒细胞白血病方案。As?O?抗肿瘤机制多样化，它通过降解早幼粒细胞白血病基因PML和维甲酸受体α基因RARα融合所表达的PML-RARα融合蛋白，调节谷胱甘肽还原系统、发挥细胞周期抑制和促凋亡等多种途径发挥抗肿瘤作用。并且，As?O?具有选择性强、骨髓抑制作用小且与多种化疗药物无交叉耐药等优点，除了用于白血病治疗，在对实体瘤的研究中发现，它对肝癌、胃癌、食管癌等消化系统肿瘤有明显治疗作用，对宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤也有抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用。

全反式维甲酸（ATRA）是生物学活性最强的维生素A的衍生物，属于动物体中维生素A的代谢产物。它通过激活相应的受体，识别靶基因的应答部位，以蛋白质-核酸的结合形式调控特定基因的转录活性，发挥细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学效应。ATRA已广泛应用于临床皮肤癌的治疗，其抗肿瘤作用的证实被誉为九十年代国际抗癌药物的三大发现之一，具有很强的诱导分化肿瘤细胞作用，已成为治疗APL的一线药物。

近年来，有研究探索将三氧化二砷与全反式维甲酸联合应用于癌症治疗。贝斯以色列女执事医学中心癌症中心的研究人员发现，三氧化二砷与全反式维甲酸联合使用时，对急性早幼粒细胞白血病有效。这一发现为其他癌症的治疗提供了新的思路，也引发了人们对其在卵巢癌治疗中应用的研究兴趣。对于卵巢癌这种死亡率高且治疗面临诸多困境的疾病，研究三氧化二砷联合全反式维甲酸的抗癌机制，有望为卵巢癌的治疗提供新的策略和方法。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究三氧化二砷联合全反式维甲酸抗人卵巢癌细胞的具体机制。通过选用ATRA不敏感型、人浆液性上皮性卵巢癌细胞株SKOV3细胞作为实验对象，运用三氧化二砷及全反式维甲酸单独或联合用药的方式，观察不同药物组对SKOV3细胞的抑制、杀伤与促凋亡效应的影响，探讨两种药物间的相互作用及与细胞周期负性调控蛋白P27之间可能的关系。

卵巢癌死亡率高，化疗面临耐药和毒副作用等难题，严重影响患者的治疗效果和生活质量。当前卵巢癌的治疗现状迫切需要新的治疗策略和药物。三氧化二砷和全反式维甲酸在其他癌症治疗中展现出一定效果，且联合使用在急性早幼粒细胞白血病治疗中取得成效，这为卵巢癌治疗研究提供了方向。若能明确它们联合抗人卵巢癌细胞的机制，将为卵巢癌的化疗提供全新的思路和理论依据。

从临床应用角度来看，这一研究成果有望开发出更有效的卵巢癌化疗方案，提高治疗效果，降低化疗药物的毒副作用，从而提升患者的生活质量，延长患者的生存期。同时，也有助于推动肿瘤治疗领域对联合用药机制的深入研究，为其他癌症的治疗提供借鉴和参考。

二、相关理论基础

2.1卵巢癌细胞生物学特性

2.1.1细胞周期特点

细胞周期是细胞生命活动的基本过程，正常细胞周期受到严格且精密的调控，包含DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）以及有丝分裂期（M期），另外还有处于静止状态的