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脑红蛋白：解锁蛛网膜下腔出血大鼠早期脑损伤保护机制的新钥匙

一、引言

1.1研究背景

蛛网膜下腔出血（SubarachnoidHemorrhage，SAH）是一种极具危害性的脑血管疾病，在所有脑卒中类型中占比5%-10%，好发于40-60岁人群。尽管近年来在动脉瘤认识、治疗方式以及神经危重症管理等方面取得了显著进步，全球范围内的病死率有所降低，但SAH依然与较高的致残率、病死率紧密相关，对社会经济也产生较大影响。据相关报道，约35%的幸存者在SAH后会遗留永久性残疾、认知障碍（尤其是执行能力和短期记忆能力下降）以及心理健康问题（如焦虑、抑郁），这些问题极大地降低了患者的生活质量。

SAH后的早期脑损伤（EarlyBrainInjury，EBI）是导致患者迟发性脑缺血和神经功能障碍的关键因素。EBI发生在初次SAH到迟发性血管痉挛（SAH后72h内）的时间段内，是由多因素引发的整个脑组织损伤，具有原发性损伤和继发性缺血的特点。其病理生理机制复杂，涵盖机械性损伤、播散性去极化、神经炎症等多个方面。机械性损伤方面，脑底部或脑表面血管破裂后，大量血液在动脉压力作用下迅速进入蛛网膜下腔，在脑沟脑池积聚形成血肿，压迫脑组织，致使颅内压急剧升高，脑血流量降低，脑组织灌注水平下降，进而引发弥漫性脑损伤。急性脑积水和脑水肿作为广泛SAH的常见并发症，二者相互作用会进一步加重脑组织机械性损伤，升高颅内压，影响大脑血液和脑脊液循环，与患者不良预后密切相关。播散性去极化方面，皮质播散性去极化与SAH后EBI的严重程度和临床结局紧密相连，其发生通常与逆神经血管耦合所导致的灌注不足、脑组织缺氧和代谢紊乱有关，在不同灰质结构中，是触发SAH后细胞毒性水肿的原理之一。神经炎症方面，小胶质细胞介导的神经炎症在SAH后EBI中起关键作用。因此，深入研究EBI并寻找有效的治疗靶点，对于改善SAH患者的预后至关重要。

脑红蛋白（Neuroglobin，Ngb）作为一种新型神经保护蛋白，近年来受到了广泛关注。Ngb是人体内第三类携氧球蛋白，分子量为17kDa，主要分布在脑和神经组织等部位。它能够与氧、NO、CO等气体分子发生结合，调控细胞呼吸和氧输送，进而发挥神经保护作用。大量研究表明，在脑缺血/缺氧时，Ngb的表达会升高，并且通过转基因技术使脑内Ngb表达升高后，可以显著减小脑梗死体积，对脑缺血缺氧性损伤具有保护作用。同时，Ngb还能调节神经元胶质细胞的微环境，促进神经再生和修复，减轻患者在创伤性脑损伤之后可能产生的各种后遗症，包括抑制炎症反应，减少炎性细胞浸润和细胞因子释放；抑制神经元凋亡，这可能与它的抗氧化和抗炎症功能有关；促进神经元再生和修复，例如促进神经干细胞的增殖和分化。然而，Ngb在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用及机制尚未完全明确。鉴于SAH后EBI的严重性和Ngb的神经保护特性，探讨Ngb对蛛网膜下腔出血大鼠早期脑损伤的保护作用具有重要的理论和实践意义，有望为SAH的治疗提供新的思路和方法。

1.2脑红蛋白概述

脑红蛋白（Neuroglobin，Ngb）于2000年由德国的Burmester等学者首次在人和小鼠脑内发现，是人体内第三类携氧球蛋白，其发现为神经科学领域开启了新的研究方向。

从结构上看，人类Ngb的结构呈现典型的球蛋白折叠，由151个氨基酸组成，分子量为17kDa。它与肌红蛋白（myoglobin，MB）和血红蛋白（hemoglobin，HGB）在序列上仅具有20％-25％的同一性，这体现了Ngb在进化上的独特性。在空间结构方面，Ngb具有经典的“αI200α3J02ααI200”螺旋三明治折叠结构，这种结构赋予了它特殊的功能特性。实验证实，Ngb主要以单体形式存在，同时有少量以多聚体形式存在，多聚体中主要为二聚体，极少量为四聚体，其二聚体通过二硫键相连，这种存在形式可能与它在不同生理病理条件下的功能发挥密切相关。

在分布上，Ngb具有明显的组织特异性。它广泛分布于大脑皮质、海马、丘脑、嗅球、下丘脑和小脑等代谢活跃、耗氧剧烈的脑组织中。在大脑皮质，NgbmRNA阳性神经元分布广泛，在颞叶听区、扣带皮质、梨状皮质中的阳性细胞较为密集，新皮质的第Ⅱ-V层均有阳性神经元分布；海马的各区（CA1-4）均有NgbmRNA阳性神经元分布，且阳性细胞主要是锥体细胞。此外，在周围神经系统以及视网膜、内分泌系统中也有Ngb存在的报道。在视网膜中，视网膜节细胞层的节细胞Ngb免疫反应（Ngb-immunoreactive，Ngb-IR）呈强阳性，内核层神