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脑缺血耐受大鼠中VEGF与Ang-1表达对血管形成机制的实验解析

一、引言

1.1研究背景与意义

脑缺血疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。据统计，全球每年有大量人口因脑缺血疾病而遭受痛苦，给患者家庭和社会带来沉重负担。脑缺血会导致局部脑组织血液供应不足，引发神经元损伤、凋亡，进而导致神经功能障碍，患者可能出现偏瘫、失语、认知障碍等症状，严重影响生活质量。

血管生成在脑缺血治疗中具有至关重要的作用。当脑缺血发生后，机体启动内源性血管生成机制，试图通过新生血管来恢复缺血区域的血液供应，挽救濒临死亡的神经元。新生血管能够为缺血半暗带提供氧气和营养物质，促进神经功能的恢复，减少梗死面积，改善患者预后。因此，促进脑缺血后的血管生成被认为是一种极具潜力的治疗策略。

血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-1（Ang-1）是血管生成过程中的关键调节因子。VEGF是一种对血管内皮细胞具有高度特异性的促有丝分裂因子，能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移，增加血管通透性，在血管生成的起始阶段发挥关键作用。Ang-1则主要参与血管的成熟和稳定过程，通过与受体Tie-2结合，激活下游信号通路，促进血管平滑肌细胞和周细胞对血管内皮细胞的募集和包裹，从而稳定新生血管结构。在脑缺血耐受过程中，研究VEGF和Ang-1表达与血管形成的关系，有助于深入揭示脑缺血耐受的内在机制。了解这一关系可以为开发新型的脑缺血治疗药物提供理论依据，通过调节VEGF和Ang-1的表达或活性，有望促进脑缺血后的血管生成，提高脑缺血的治疗效果，为广大脑缺血患者带来新的希望。

1.2国内外研究现状

在脑缺血耐受的研究领域，国内外学者已开展了大量工作。国外方面，早在1990年，日本学者首次在蒙古沙鼠前脑缺血模型中观察到脑缺血耐受现象，即预先给予轻微、短时而不至于引起神经元死亡的脑缺血刺激，可提高脑组织对后续较严重缺血的耐受能力。此后，众多国外研究围绕脑缺血耐受的机制展开，发现多种内源性介质和细胞信号传导通路参与其中。如研究发现促红细胞生成素（EPO）在脑缺血耐受中发挥重要作用，它不仅能刺激骨髓中红系祖细胞的增殖与分化，还可减少一氧化氮介导的氧自由基的形成、减轻兴奋性氨基酸的毒性作用、抑制神经元凋亡、抗炎并促进血管形成。在细胞信号传导通路方面，对丝裂素活化蛋白激酶家族（MAPK）成员之一的C-jun氨基末端激酶通路的研究提示其在脑缺血耐受中可能起着关键作用。

国内在脑缺血耐受研究方面也取得了显著进展。有学者利用3-硝基丙酸预处理兔的模型，证实3-硝基丙酸诱导产生的缺血耐受与EPO的表达增加有关。在运动诱导脑缺血耐受的研究中，发现运动预处理能促进血管再生，从而减轻缺血性脑损伤，其机制可能与运动能上调多种生长因子的表达水平有关。

对于VEGF与血管形成的关系，国内外研究均表明，VEGF是一种对血管内皮细胞具有高度特异性的促有丝分裂因子，在血管生成的起始阶段发挥关键作用。当脑组织缺血缺氧发生后，低氧诱导因子1（HIF-1）首先激活VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路，VEGF与其酪氨酸激酶受体VEGFR-2相结合，诱导一系列生理、病理活动，包括促进血管内皮细胞的增殖、迁移，刺激前列环素和一氧化氮（NO）的产生以舒张血管、增加血管通透性，通过趋化作用使巨噬细胞聚集并进一步分泌VEGF等细胞因子，增加基质金属蛋白酶（MMP）的生成以分解细胞外基质以及抑制血管内皮细胞的凋亡等。研究显示，在小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）1d后，VEGFR-1、VEGFR-2在梗死周围区表达均增加，3d后水平最高，7d后逐渐恢复正常；而VEGF的表达水平较上述两种受体更早发生上调，约2周后开始下降。

在Ang-1与血管形成的研究中，国内外研究均指出，Ang-1主要参与血管的成熟和稳定过程。它通过与受体Tie-2结合，激活下游信号通路，促进血管平滑肌细胞和周细胞对血管内皮细胞的募集和包裹，从而稳定新生血管结构。血管生成素（Ang）家族成员中的Ang-1和Ang-2与血管生成的关系较为密切，其中Ang-1与Tie-2结合后，激活下游AKT和ERK通路，这两条通路参与减少血管生成和血管通透性，有利于血管稳定。

然而，当前研究仍存在一些不足。在脑缺血耐受过程中，虽然对VEGF和Ang-1各自在血管生成中的作用有了一定认识，但对于两者之间的协同作用机制研究还不够深入。在不同脑缺血模型以及不同时间节点下，VEGF和Ang-1表达的动态变化