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文献解析|雷帕霉素预处理增强CAR-T细胞消除骨髓中急性髓系白血病细胞的能力

RapamycinPretreatmentRescuestheBoneMarrowAMLCellEliminationCapacityofCAR-T

Cells

引言

急性髓系白血病（AML）是一种严重的血液系统恶性肿瘤，其特点是骨髓中髓系细胞的异常增殖。近年来，嵌合抗原受体（CAR）

T细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，在多种恶性肿瘤治疗中展现出显著疗效。然而，针对AML的临床试验显示，CAR-T细胞治疗的效

果有限，尤其是在消除骨髓中的AML细胞方面。这一发现促使科研人员深入探究导致CAR-T细胞在AML治疗中疗效受限的潜在原因，

并探索改进策略。本文将详细解析一篇题为《RapamycinPretreatmentRescuestheBoneMarrowAMLCellEliminationCapacityof

CAR-TCells》的研究论文，该研究揭示了雷帕霉素预处理如何增强CAR-T细胞消除骨髓中AML细胞的能力。

研究背景与目的

CAR-T细胞疗法通过基因工程技术将特异性识别肿瘤抗原的CAR结构导入T细胞，赋予T细胞靶向识别和杀死肿瘤细胞的能力。

然而，尽管CAR-T细胞在多种B细胞恶性肿瘤治疗中取得了显著成果，但在AML治疗中却面临诸多挑战。特别是，CAR-T细胞难以有

效浸润骨髓并消除其中的AML细胞，这成为制约其疗效的关键因素。

本研究旨在深入探究导致CAR-T细胞在AML治疗中疗效受限的潜在原因，并探索一种易于实施的预处理策略，以增强CAR-T

细胞消除骨髓中AML细胞的能力。

实验设计与方法

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CAR-T细胞制备与表征

研究团队首先制备了针对上皮细胞粘附分子（EpCAM）的CAR-T细胞，并评估了它们对AML细胞的杀伤活性。尽管EpCAM并

非AML细胞的经典靶点，但本研究选择EpCAM作为模型靶点，旨在探究CAR-T细胞在AML治疗中的普遍性问题，而非特定于某一

靶点的疗效。实验结果显示，EpCAMCAR-T细胞确实表现出对AML细胞的杀伤活性，但未能有效消除骨髓中的AML细胞。

mTORC1和mTORC2信号通路调控

为了探究导致CAR-T细胞在骨髓中浸润不足的原因，研究团队进一步考察了mTORC1和mTORC2信号通路在CAR-T细胞中的

调控作用。mTORC1和mTORC2是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的两个主要复合物，它们在细胞代谢、增殖和迁移等方面发挥关键作用。

实验结果显示，CAR-T细胞中mTORC1信号的异常激活导致CXCR4水平下降，进而影响了CAR-T细胞向骨髓的浸润能力。CXCR4是

一种趋化因子受体，对于免疫细胞向骨髓等组织的迁移至关重要。

雷帕霉素预处理与体内抗肿瘤疗效评估

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基于上述发现，研究团队进一步考察了雷帕霉素预处理对EpCAMCAR-T细胞的影响。在体外扩增期间，对EpCAMCAR-T细胞

进行雷帕霉素预处理，以降低mTORC1活性并上调CXCR4水平。随后，在白血病异种移植小鼠模型中评估了雷帕霉素预处理后的EpCAM

CAR-T细胞（包括CXCR4敲低细胞）以及针对AML经典靶点CD33的CAR-T细胞的体内抗肿瘤疗效。

实验结果与分析

雷帕霉素预处理增强CAR-T细胞浸润与杀伤能力

实验结果显示，雷帕霉素预处理显著增强了CAR-T细胞向骨髓的浸润