药物合成反应第二章烃化反应.pptVIP

最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3作催化剂卤代烃及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇则要用较大量催化剂，因为醇与AlCl3能发生反应：C2H5OH＋AlCl3?C2H5OH?AlCl3C2H5OH?AlCl3?C2H5OAlCl2＋HClC2H5OAlCl2?C2H5Cl＋AlOClC2H5OH＋AlCl3?C2H5Cl+AlOCl+HCl思考题：1.为什么AlCl3催化醇与芳香环反应时比催化卤代烃和烯与芳香环反应所用催化剂的要多得多？2.为什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？第94页，共158页，星期日，2025年，2月5日(2)芳烃的结构a有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应(付-克反应)3影响因素含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应烷氧基或芳胺的氧或氮原子可与Lewis酸催化剂络合而中毒，故这类化合物很少用Lewis酸催化烃化。第95页，共158页，星期日，2025年，2月5日烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响，

烃基结构的基团大，引入的烃基团就小，

即位阻越大，引入的基团数就越小。

HF起什么作用？为什么不用Lewis酸？第96页，共158页，星期日，2025年，2月5日(3).催化剂的影响

催化剂的作用：在于与RX反应生成R＋碳正离子，后者对苯环进攻。Lewis酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应基条件的不同而改变第97页，共158页，星期日，2025年，2月5日(3)催化剂第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应(付-克反应)3影响因素第98页，共158页，星期日，2025年，2月5日Lewis酸中以无水AlC13最为常用，主要是由于其催化活性强，价格较便宜，在药物合成中应用最多。如镇咳药地步酸钠（sodiumdibunate）[64b]中间体的合成：止泻药地芬诺(diphenoxylate)[64c]中间体的制备：第99页，共158页，星期日，2025年，2月5日但无水AlC13不宜用于催化多π电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等的烃化反应，即使在温和条件下，也能引起分解反应。芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，在AlC13作用下，常引起去烃基的副反应，实际上是脱保护基的反应。第100页，共158页，星期日，2025年，2月5日(4)溶剂第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应(付-克反应)3影响因素当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂；当芳烃为固体时（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。但不能在醇中进行第101页，共158页，星期日，2025年，2月5日4.烃基的异构化从F-C反应的机理可以预测，反应中将会发生碳正离子的重排，产生烃基异构化产物。早在1878年，即Friedel-Crafts反应发现一年以后，Gustavson就注意到在AlC13存在下，溴代正丙烷及溴代异丙烷与苯反应，都得到同一产物—异丙苯。通常认为，溴代正丙烷在AlC13存在下，生成丙基碳正离子，该碳正离子可转变成更稳定的异丙基碳正离子．然后进攻苯环得异丙苯。第102页，共158页，星期日，2025年，2月5日温度对烃基的异构化有重要影响：n-PrCl用无水AlC13催化，在低温时与苯反应，得正丙苯及异丙苯混合物，其中正丙苯占优势；提高温度后，异丙苯占优势［65］,增加AlC13用量，则得多取代的对称三异丙基苯[66]。

第103页，共158页，星期日，2025年，2月5日催化剂的种类、活性、用量也可影响烃基的异构化。如果催化剂的活性强，用量较大时，产物异构化程度大；反之，则较小。正醇用AlC13催化，通常不发生烃基异构化，如用硫酸或BF3催化，则可发生异构化。在更强烈的条件下，则不仅发生烃基异构化，还得到许多其他产物。例如用叔丁醇与苯在AlC13催化下，于30℃反应，得高收率(84%)的叔丁基苯：如将反