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ApoE小鼠动脉粥样硬化进程中炎症因子动态变化及药物干预机制解析
一、引言
1.1研究背景与意义
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种严重威胁人类健康的慢性进行性疾病,其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。《中国心血管病报告2015》指出,心血管病占居民疾病死亡人数的40%以上,已然成为威胁我国居民健康的头号杀手,而动脉粥样硬化正是心血管疾病的主要病理基础。当动脉粥样硬化发生在脑血管时,可能引起脑血管狭窄,斑块脱落后形成的栓子会诱发脑血栓,斑块破裂还会导致脑出血,严重威胁患者生命;若发生在冠状动脉,会造成冠状动脉狭窄,影响心肌供血和供氧,引发心绞痛,继发血栓形成堵塞冠状动脉则会引起心梗,导致心肌缺血坏死;肾动脉发生动脉粥样硬化时,会引发肾脏灌注不足甚至无灌注,肾脏缺血可能发展为肾功能不全甚至肾衰竭;发生在下肢动脉时,会导致下肢肌肉供血不足,出现间歇性跛行。
目前,虽然针对动脉粥样硬化的治疗手段不断发展,包括药物治疗、介入治疗和手术治疗等,但这些治疗方法往往只能在疾病发展到一定阶段后发挥作用,且存在一定的局限性和副作用。因此,深入研究动脉粥样硬化的发病机制,寻找有效的预防和治疗策略,具有重要的临床意义和社会价值。
在动脉粥样硬化的研究中,动物模型的应用为我们深入了解其发病机制和探索治疗方法提供了重要手段。ApoE基因敲除小鼠是研究动脉粥样硬化的常用动物模型之一。ApoE能与清除乳糜微粒和极低密度脂蛋白残粒的受体结合,ApoE基因敲除小鼠由于缺乏ApoE,多余的胆固醇会在血浆中长期积累,从而导致动脉粥样硬化。该模型在正常饮食条件下即可自发形成高胆固醇血症,并发生显著的动脉粥样硬化病变,且病变部位主要发生于主动脉根部、主动脉弓、无名动脉、主动脉分支及肾动脉分叉等,与人类动脉粥样硬化的病变部位和病理过程具有一定的相似性。通过对ApoE基因敲除小鼠的研究,我们可以更深入地了解动脉粥样硬化的发病机制,为开发新的治疗方法提供理论基础。
炎症反应在动脉粥样硬化的发生和发展过程中起着关键作用。从“炎症反应”假说来看,动脉粥样硬化是脂质沉积于动脉壁形成局部斑块的过程,此过程经由炎症反应介导,炎症反应的特点是出现单核/巨噬细胞、活化T细胞和纤维化,分布尤其多见于血管分支及流出口,抗体及细胞免疫应答二者都能调控炎症反应及动脉粥样硬化的发生与发展,动脉粥样硬化斑块的破裂造成血栓,形成急性冠脉综合征,其过程也有大量炎性细胞和炎性介质的参与。众多炎症因子,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、C反应蛋白(CRP)、白细胞表面分化抗原40(CD40)及其配体(CD40L)、细胞间粘附分子(ICAM-1、2、3)和血管细胞粘附分子(VCAM-1)等,参与了动脉粥样硬化的各个阶段。MCP-1可介导单核-巨噬细胞、T细胞和平滑肌细胞在动脉粥样硬化病变处的募集,参与内皮修复和血管新生,还可作为清道夫受体,摄取氧化型低密度脂蛋白,参与泡沫细胞形成,且MCP-1随动脉粥样硬化程度增加而增加,是心血管疾病的独立危险因素;CRP是一种非特异性的炎症标志物,通过各种途径直接参与了动脉粥样硬化的形成,在某种条件下,CRP会发生不可逆的构象转换,转变成单球体结构的mCRP,mCRP可诱导冠状动脉内皮细胞化学增活素mRNA和黏附分子的表达,CRP能诱导人体黏附分子的表达,从而启动或加速动脉粥样硬化的发展;CD40/CD40L是免疫及炎症反应中重要的信号转导系统,CD40L是一种前炎症因子和前血栓因子,可能参与了动脉粥样硬化发生发展过程中的信号传递,CD40与斑块的稳定性密切相关;粘附分子在动脉粥样硬化的形成过程中,介导炎症过程,在病变早期促使单核细胞向内皮粘附、迁移,在进展期促进已迁移入病灶的单核细胞滚动、T淋巴细胞激活,并增加其他细胞与细胞间的相互作用,随着病情进一步发展,介导更多的细胞进入斑块,促使斑块发展,并影响其稳定性。因此,研究动脉粥样硬化中炎症因子的变化规律,对于揭示动脉粥样硬化的发病机制具有重要意义。
药物干预是防治动脉粥样硬化的重要手段之一。通过对ApoE基因敲除小鼠进行药物干预,观察炎症因子的变化以及动脉粥样硬化病变的改善情况,可以评估药物的疗效和作用机制,为临床治疗提供实验依据。不同类型的药物,如他汀类、贝特类、烟酸类药物等,都显示出对动脉粥样硬化的治疗作用,它们可能通过降低血脂、抑制炎症反应、改善内皮功能等多种途径来发挥作用。深入研究药物对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化中炎症因子的影响,有助于开发更有效的治疗药物和治疗方案,提高动脉粥样硬化的防治水平。
1.2国内外研究现状
在动脉粥样硬化的研究领域,ApoE基因敲除小鼠
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