药物化学第六章(解热镇痛药和非甾体抗炎药).pptVIP

甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基邻氨基苯甲酸类化学名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid第31页，共69页，星期日，2025年，2月5日二、N-芳基邻氨基苯甲酸类甲芬那酸代谢第32页，共69页，星期日，2025年，2月5日三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。第33页，共69页，星期日，2025年，2月5日对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基α位引入甲基，其活性无改变；但α位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为Cl，F，CH3SCH3SO，SHCF3。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸齐多美辛Sulindaczidometacin第34页，共69页，星期日，2025年，2月5日利用电子等排原理，将吲哚环上的—N—换成—CH—得到茚类衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛（zidometacin）为indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸的发现吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用-CH=代替–N=,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。第35页，共69页，星期日，2025年，2月5日舒林酸的代谢第36页，共69页，星期日，2025年，2月5日三、芳基烷酸类吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid第37页，共69页，星期日，2025年，2月5日吲哚美辛合成第38页，共69页，星期日，2025年，2月5日1.吲哚乙酸衍生物吲哚美辛代谢第39页，共69页，星期日，2025年，2月5日吲哚美辛的结构与活性关系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲