细胞信号转导 (5).ppt

二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。第95页,共109页，星期六，2024年，5月各种蛋白激酶的抑制剂是广泛用于抗肿瘤，药物对靶酶的作用方式：调节酶量，使酶的合成增加或减少调节酶的活力，包括激动剂、抑制剂、辅酶等第96页,共109页，星期六，2024年，5月网络药理学：在以前的药物研发模式中，主要遵循“一个药物、一个基因、一种疾病”的模式，这是导致70%的新药在临床试验失败的主要原因。临床上的多种慢性病如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、老年性痴呆、炎症等都是多基因、多因素作用的疾病，仅根据单一作用靶点难以达到良好治疗的效果。第97页,共109页，星期六，2024年，5月基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点（Nodes）进行多靶点药物分子设计的新学科。网络药理学强调对信号通路的多途径调节，提高药物的治疗效果，降低毒副作用，从而提高新药临床试验的成功率，节省药物的研发费用。第98页,共109页，星期六，2024年，5月信号转导与靶向抗肿瘤药物酪氨酸激酶信号转导途径死亡受体信号转导途径DNA损伤checkpoints（检查点）途径应激激活的信号转导途径JAK/STAT信号转导途径Wnt信号转导途径第99页,共109页，星期六，2024年，5月第100页,共109页，星期六，2024年，5月新靶点抗肿瘤药物的成功经验Herceptin(抗体）Rituximab(抗体）Glivec（小分子）Iressa（小分子）ImC225(抗体）Tarceva（小分子）Avastin(抗体）Sutent(小分子)Sorafenib(小分子)HER2高表达乳腺癌B细胞淋巴瘤慢性粒细胞白血病EGFR突变肺癌EGFR表达的结直肠癌EGFR表达肿瘤VEGF高表达结肠癌晚期肾癌BRaf晚期肾癌第101页,共109页，星期六，2024年，5月吉非替尼Gefitinib（Iressa）又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。抑制细胞膜上EGFR(Ras-Raf-MEK和PI3K-Akt)与癌细胞增殖、凋亡和血管形成等有关第102页,共109页，星期六，2024年，5月第103页,共109页，星期六，2024年，5月抗糖尿病药信号转导途径与药物作用靶点糖尿病发生的信号机制与胰岛素的治疗作用第104页,共109页，星期六，2024年，5月胰高血糖素样肽1（GLP-1）激活与胰岛β细胞增殖有关的信号途径，刺激胰岛素分泌。目前治疗糖尿病两大类药：1）GLP-1类似物；2）DPP-4抑制剂。活化GLP-1灭活GLP-1DPP-4（+）第105页,共109页，星期六，2024年，5月激动剂激活AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)信号途径，可以促进葡萄糖转运子4（GLUT-4）易位。第106页,共109页，星期六，2024年，5月炎症反应，动脉粥样硬化，糖尿病视网膜病变高血糖Ras-MAPK途径NF-κB信号途径第107页,共109页，星期六，2024年，5月掌握：第二信使的主要种类、受体种类、信号转导基本路线、cAMP-PKA通路、PTK-Ras-MAPK通路熟悉：细胞信号转导概述、化学信号通讯方式、胞内受体接到的信号转导通路第108页,共109页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第109页,共109页，星期六，2024年，5月（二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用G蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。第63页,共109页，星期六，2024年，5月GPCR是七跨膜受体（serpentinereceptor）第64页,共109页，星期六，2024年，5月1、G蛋白的活化启动信号转导信号转导途径的基本模式：配体+受体＋G蛋白效应分子第二信使靶分子生物学效应第65页,共109页，星期六，2024年，5月RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACA