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硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成 硫酸氢氯仿（1）被称为c-flam-（2-氯苯基）-6，7-二羟基磷酸酯（3-2-c）-5（4h）-硫酸氢盐。是法国sun3097-a公司开发的一种新型高效抗血小板聚集药物，可以选择性地防止adp与血小板聚集的结合。本品耐受性好、不良反应少, 临床应用广泛, 继1998年首次在美国上市以来, 先后在欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等国上市, 并于2001年进入中国市场, 临床用于治疗动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征等。 美国药典31版提出了1中的3个有关物质A、B、C (图1) , 其中杂质B已有合成方法报道。为了对A、B、C进行定性分析和定量控制, 本研究对其进行合成, 并对结构加以确证。 有关物质A是1水解物的盐酸盐, 化学名为 (+) - (S) -α- (2-氯苯基) -6, 7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶基-5 (4H) -乙酸盐酸盐。本研究参考文献, 在酸性条件下水解1后成盐酸盐制得A, 可以克服碱性条件下水解易消旋的问题, 而且反应速度快, 副产物少, 收率为88% (图2) 。 有关物质B为1的区域异构体, 是消旋体的盐酸盐, 化学名为α- (2-氯苯基) -4, 5-二氢噻吩并[2, 3-c]吡啶基-6 (7H) -乙酸甲酯盐酸盐。本研究参考相关文献, 以3-溴噻吩为原料, 经格氏反应后直接滴加环氧乙烷, 再于酸性条件下水解得到3-噻吩乙醇 (2) , 2经对甲苯磺酰氯酯化生成3-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯 (3) , 3在碱性条件下与消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯缩合生成 (±) -α- (2-氯苯基) -2-[2- (噻吩-3-基) 乙胺基]乙酸甲酯盐酸盐 (4) , 4于酸性条件下通过Mannich反应, 闭环生成B, 总收率为61% (图3) 。 有关物质C为1的对映异构体, 化学名为 (-) - (R) -α- (2-氯苯基) -6, 7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶基-5 (4H) -乙酸甲酯硫酸氢盐。文献将消旋化的氯吡格雷用樟脑磺酸拆分, 然后在碱性条件下游离酸根, 再成硫酸氢盐。此法拆分时原料浪费大, 收率低。本研究参考文献, 以消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯为原料, 先在乙醇中用D-酒石酸拆分生成 (R) -邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐 (5) , 5在碱性条件下与α- (2-噻吩基) 乙基对甲苯磺酸酯缩合生成 (R) -α- (2-氯苯基) -2-[2- (-2-噻吩基) 乙胺基]乙酸甲酯盐酸盐 (6) , 6经Mannich反应生成C, 总收率为54.3% (图4) 。 实验部分 nmr-3-甲基-1h-苯甲酰胺ae的合成 1 (购自上海华蓝化学科技有限公司, 纯度99.0%, 10 g, 23.8 mmol) 溶于水 (50 ml) 中, 室温滴加浓硫酸 (1 g, 10 mmol) , 滴毕加热至80℃反应1.5 h。TLC[展开剂:乙酸乙酯-石油醚 (2∶1) ]显示反应完全后冷却至室温。加入二氯甲烷 (30 ml) , 滴加饱和碳酸氢钠水溶液 (约30ml) 调至碱性。分液, 有机层用水 (30 ml×2) 洗涤, 无水硫酸镁干燥后过滤, 滤液冷却至0~5℃, 通入干燥氯化氢 (约15 min) , 继续搅拌1 h后过滤, 得白色固体A (6.9 g, 88%) , mp 195~197℃, 纯度98.9%[HPLC法:色谱柱十八烷基键合硅胶柱, 流动相甲醇-水-三乙胺 (680∶320∶2, 用20%磷酸调至p H 3.8) , 流速1.0 ml/min, 检测波长220 nm], ee值97%[HPLC法:色谱柱ULTRON ES-OVM型手性柱 (手性识别蛋白 (卵类蛋白) 键合硅胶为填充剂) , 4.6 mm×150 mm, 5μm;流动相乙腈-0.01 mol/L磷酸二氢钾 (25∶75) ;检测波长220 nm;流速0.7 ml/min;柱温25℃]。[α]D20+63.6? (c 1, 甲醇) 。ESI-MS (m/z) :330[M+Na]+;1H NMR (CDCl3) δ:δ3.06 (t, J=4.0 Hz, 2H, CH2) , 3.31~3.40 (m, 2H, CH2) , 4.41 (s, 2H, CH2) , 5.24 (s, 1H, CH) , 6.67 (d, J=4.0 Hz, 1H, CH) , 7.16 (d, J=4.0 Hz, 1H, CH) , 7.28~7.33 (m, 2H, CH×2) , 7.44 (d, J=4.0 Hz, 1H, CH) , 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H, CH) , 12.34 (s, 1H, OH) ;IR (KBr) ν (cm-1) :3429.2, 1735.8, 118