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阿尔茨海默病基因研究进展 阿尔茨海默病（ad）主要影响前脑、基底节、办丧事和脑皮质。以神经元丧失、突变功能、细胞外-颗粒蛋白（a）积聚为核心的老年性病灶（sp）或神经炎（np）形成，以及神经细胞中的神经纤维横结（nt）和脑血管粘膜样本血管病为特征。以65岁为界, AD可分为早发性AD (EOAD) 和晚发性AD (LOAD) , 其中LOAD大约占94%;依据其是否与家族发病有关, 划分为家族性AD (FAD) 和散发性AD (SAD) 。在EOAD中以FAD居多, 在LOAD中则以SAD为主。 1 apoi基因错义突变 目前对于AD的基因遗传学研究, 主要采用以发病年龄区分的研究模式。早发家族性AD主要由β-淀粉样蛋白前体 (APP) 、早老素-1 (PSEN1) 和早老素-2 (PSEN2) 基因错义突变引起, LOAD临床虽较常见, 但发病机制不明。迄今为止, APOE基因已被证明是导致LOAD发病的重要危险基因, 然而, APOE基因突变不能解释LOAD发病的所有机制, 推测LOAD可能是由多种基因 (见表1) 和环境因素综合作用所致。近年来, 高通量基因检测技术对大样本LOAD易感基因检测提 供了新的技术平台。 1.1 遗传因素eoad 1.1.1 sp的形成机制 APP基因位于染色体21q21.1-21.3的淀粉样前体蛋白 (APP) 基因, 由18个外显子和17个内含子组成, 长度约为170 kb, 编码770个氨基酸。APP具有促进和维护神经元生长的生理作用, 其蛋白酶降解主要通过两条途径:①α分泌酶途径:即非淀粉样蛋白生成途径。由α、γ 分泌酶依次切割, 产生胞外分泌型APP (sAPPα) 、P3 (Aβ17-40或Aβ17-42) 片段和APP细胞内结构域片段。由于α分泌酶作用位点位于Aβ16～17位氨基酸残基之间, 故不产生完整的Aβ片段, 该方式不会导致SP的形成;②β分泌酶途径:即淀粉样蛋白生成途径。由β和γ分泌酶依次切割, 产生胞外sAPPβ、Aβ (Aβ40、Aβ42) 片段和APP细胞内结构域片段。这两条降解途径均存在, 生理状态下, 以α分泌酶途径为主, 而病理状态下则以β分泌酶途径为主, 产生过量Aβ40和Aβ42, 形成以Aβ沉积为核心的老年斑。有研究显示, 老年斑的核心成分Aβ的生成增加或降解减少均可导致Aβ的异常聚集, 此为启动AD发病的级联反应, 并最终导致AD的发生。 目前为止, APP基因已发现39个突变, 其中8个为21号染色体基因组片段的重组突变, 与伴发脑血管淀粉样变早发性常染色体显性遗传AD有关。值得注意的是, 伴有与APP基因突变 (A692G, E693G, D694N, A713T) 的FAD患者, 脑内广泛存在脑血管淀粉样变 (CAA)。其余31个突变为点突变, 其中24个为致病性、6个为非致病性、1个机制不详。新近鉴定的APP纯合子突变 (A673V) 也可以导致AD的发病。 1.1.2 不同家系、不同突变造成的临床表型 。PSEN1突变是最常见的常染色体显性家族性AD的发病原因。近来有学者阐述了与PSEN1基因九个点突变相关的AD临床表型, 包括4号外显子 (Phe105Val) , 5号外显子 (Pro117Arg, Glu120Gly) , 6号外显子 (His163Arg) , 7号外显子 (Leu226Phe) , 8号外显子 (Val261Leu, Val272Ala, Leu282Arg) 和12号外显子 (Ile439Ser) , 发现不同家系、不同突变所致的临床表型 (包括发病年龄, 症状和体征) 各不尽相同。Kumar等研究发现PSEN1突变通过Aβ42增加和 (或) Aβ40减少, 导致Aβ42与Aβ40的比值升高而影响AD发病。研究还发现, E120G是PSEN1基因5号外显子上一种新的突变, 可能导致常染色体显性遗传的EOAD。 1.2 遗传因素影响ad的发病风险 LOAD呈散发性发病, 家族聚集性不强, 属于多基因遗传因素、环境因素和衰老共同致病, 其中遗传因素影响占AD全部发病风险的60%～80%。Bertram等 1.2.1 筛选、保护叶片ad (ApoE) 基因 ApoE是一种多形性蛋白, 基因编码位于19号染色体 (19q13.2) , 全长3.7 kb, 含4个外显子和3个内含子, 有6种亚型:纯合子ε2/2、ε3/3、ε4/4和杂合子ε2/3、ε2/4、ε3/4。不同研究先后报道了ApoEε4等位基因与晚发家族性AD及散发性AD有关。之后大量研究在不同国家和不同种族人群中开展, 均证实ApoEε4等位基因为LOAD的危险因素, 等位基因ε2、ε3在抗AD方面有保护作用。有研究表明, ε4更容易与Aβ结合, 影响Aβ代谢