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临床真菌感染药物的研究进展 至于健康人体，细菌通常是一种众所周知的疾病，但如果身体的阻力降低，外部因素不足，可能会导致全身和局部的细菌感染。近年来临床真菌感染病例有逐年增多的趋势, 这可能与下列各种因素有一定的关系: (1) 基础病比较严重使得患者长时间住院, 或者合并疾病较多, 机体免疫功能降低易发生真菌感染; (2) 滥用广谱抗生素, 使用剂量偏大、时间过长、种类过多等, 破坏了体内的微生态平衡, 使得本不致病的真菌变为优势菌, 诱发了真菌感染; (3) 不适当的应用糖皮质激素, 抑制了机体免疫力, 破坏了机体防卫系统, 促进霉菌生长, 造成医源性真菌感染; (4) 免疫功能低下患者, 如艾滋病患者, 自身免疫功能因种种原因降低或丧失, 对真菌失去了抵御功能。 自从40多年前开始使用第一个抗真菌药两性霉素B以来, 人们在预防和治疗真菌感染方面已取得极大进展, 虽然抗真菌药物的研制与开发的速度不如其他抗感染药物发展的迅速, 但科学家们已经开始高度重视开发研制新型广谱、高效、低毒的抗真菌药物。近年来在临床上用于治疗真菌感染的药物主要有多烯类、氨基甲酸酯类和咪唑类等三大类。本文仅就咪唑类药物的临床使用时应注意的几个问题作一简要综述, 旨在提醒医务工作者合理应用抗真菌药物。 患者用药时需注意应用其它抗真菌药物 目前临床上常用的咪唑类抗真菌药物主要有氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑和益康唑。酮康唑等芳乙基环状缩酮类化合物是治疗浅部真菌感染的首选药物, 但对血脑屏障的穿透性较差, 不适宜用于治疗真菌性脑膜炎, 芳乙基环状缩酮类化合物对曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳, 因此在临床上不适于治疗上述真菌感染。酮康唑的肝脏毒性较大, 一般情况下停药后可逐步恢复, 但近年来有多例引起严重肝毒性甚至死亡的报道。因此临床应谨慎使用。咪康唑口服吸收较差, 静脉使用可引起血栓性静脉炎, 目前临床上已经较少用于静脉注射, 而主要是局部用药治疗皮肤念珠菌病、念珠菌外阴阴道炎、体癣、股癣、足癣、花斑癣等。益康唑的不良反应更为严重, 因此临床仅仅作为外用药物, 如栓剂、喷雾剂和外用溶液。 以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物。氟康唑、伊曲康唑等咪唑类药物主要是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇1 4α去甲基化酶 (P45014DM) 而发挥作用, 使羊毛甾醇蓄积、细胞膜结构功能组成如麦角甾醇的合成缺乏, 导致真菌膜通透性和膜上许多酶活性改变, 从而抑制真菌的生长。但是咪唑类抗真菌药物同时能够作用于人体的多个细胞色素P450蛋白, 特别是人类细胞色素P450酶中3 A4酶, 而细胞色素P 450中的3 A4及2C8～2C10酶是成人肝脏中主要的酶, 因此具有较严重的不良反应, 其不良反应发生率高达10%～16%。 氟康唑的抗菌谱相对较窄, 对曲霉菌等真菌活性很低, 且易产生耐药性, 伊曲康唑也存在口服生物利用度不稳定等问题。唑类抗真菌药物常与其他药物发生相互作用, 因此在临床使用中应特别引起注意。 利福平、异烟肼两者中的任意一种药物与氟康唑同用时, 均可降低氟康唑的药效, 导致抗真菌治疗失败或造成反复真菌感染。 多种降糖类药物如甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、格列吡嗪等与氟康唑同时应用时, 均易发生低血糖症, 因为氟康唑能够使此类降血糖药物的血药浓度升高, 因此需要监测血糖、调整磺脲类降糖药物的使用剂量。 当茶碱或环孢素与较高剂量氟康唑同时应用时, 氟康唑可使这两种药物的血药浓度升高, 从而导致毒性反应发生的危险性加大, 因此必须在监测环孢素、茶碱的血药浓度并及时调整用法用量的情况下才可谨慎应用。氟康唑还可以增强华法林的抗凝作用, 使得凝血酶原时间延长而导致出血, 所以需要监测凝血酶原时间并小心使用。能够被氟康唑、酮康唑或伊曲康唑提高药效的药物还有H2受体拮抗药、特非那丁等, 临床应用时需要密切关注。 苯妥英钠、苯巴比妥钠、H2受体拮抗药 (抗酸和抗胆碱能药) 、利福平、异烟肼等药物均可降低酮康唑的药效;苯巴比妥钠、卡马西平、利福平及异烟肼可降低伊曲康唑的药效;而氢氯噻嗪可提高氟康唑的药效。 阿司咪唑、地高辛、胰岛素、皮质类固醇及氯氮卓酮如与酮康唑或伊曲康唑同用时可被酮康唑、伊曲康唑提高药效, 而伊曲康唑还可提高三唑仑、咪哒唑、美乐地平、西沙必利等药物的药效。但随着酮康唑、伊曲康唑临床应用的逐步减少, 部分医务工作者放松了警惕, 需要注意的是, 外用酮康唑、伊曲康唑与咪唑类药物的相互作用目前正在研究之中。 与其他药物联用的药物 几种抗真菌药与其他药物相互作用情况及其处理方法: 1.酮康唑、伊曲康唑或氟康唑与利福平合用:由于利福平的酶诱导作用和咪唑类抗真菌药降低胃肠道吸收等综合因素, 可使唑类药物的抗真菌感染血浓度作用均下降,