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2%酮康唑洗剂的研制 酮康唑是咪唑的一种广泛的抗真菌药物。根据外部试验，酮康唑具有抗凝剂活性，可用于脂肪性皮炎的治疗。然而，口服酮康唑后，副作用很大，导致肝脏疾病和冠状动脉粥样硬化。为此,研制了2%酮康唑洗剂,并建立其含量测定方法。 1 实验部分 1.1 仪器和试剂盒 UV-2401(pc)型分光光度计(日本岛津)。酮康唑对照品(南京第二制药厂,批号960701);其它原料、所有试剂均符合规定。 1.2 处方和制备方法 1.2.1 聚氧乙烯十二醇e.s硫酸酯类 酮康唑20.0 g,月桂酸二乙醇酰胺25.0 g,聚氧乙烯十二醇硫酸钠(E.S)50.0 g,脂肪酸酯20.0 g,十二烷基硫酸钠100.0 g,柠檬酸1.0g,亚硫酸氢钠2.0 g,水加至1 000 g。 1.2.2 油相、碱样的制备 取月桂酸二乙醇酰胺、脂肪酸酯加热至60℃～65℃,加入酮康唑溶解为油相;另取聚氧乙烯十二醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠依次溶于水中为水相。搅拌下水相逐渐加入油相中,搅匀即得。 1.3 重量测定 1.3.1 绘制200400nm的零阶图谱 称取酮康唑适量,加75%乙醇溶解并稀释至一定浓度;另按处方配制未加酮康唑的空白洗剂,用75%乙醇溶解并稀释至适当倍数。以75%乙醇为空白,狭缝宽度1 nm,中速,Δλ=2 nm,绘制200～350 nm的零阶图谱及一阶导数光谱(图1,图2)。由图2可知,酮康唑在252.8nm有峰谷,而空白洗剂在此处与基线重合,故选252.8 nm振幅值|D252.8|作为定量信息。 1.3.2 酮康唑振幅值的计算 精称经105℃干燥至恒重的酮康唑0.5551 g至250 ml量瓶中,用75%乙醇溶解并稀释成33.3060～77.7140μg·ml-1系列浓度,按1.3.1项下“以75%乙醇为空白,……一阶导数光谱”操作,从一阶导数光谱中得到酮康唑振幅值|D252.8|,与相应浓度(μg·ml-1)作回归,得C=758.7173×|D252.8|+0.7913 r=0.9999。放置24小时振幅值无变化。 1.3.3 加标回收率验证 模拟处方取酮康唑并加其它组份,用75%乙醇溶解并释至约60μg·ml-1,共5份,按1.3.1项下“以75%乙醇为空白,……一阶导数光谱操作从一阶导数光谱中得到酮康唑振幅值|D252.8|,代入回归方程,计算回收率为(99.02±0.7192)%,RSD为0.7263%(n=5)。 1.3.4 阶导数光谱法 精称供试品0.3 g,用75%乙醇溶解并稀释100倍,按“1.3.1”项下“以75%乙醇为空白,……一阶导数光谱”操作,从一阶导数光谱中得到酮康唑振幅值|D252.8|,代入回归方程,计算标示量的百分含量。4批供试品分别为91.86%、94.01%、91.23%、91.74%,合格范围为90%～110%。 1.4 稳定性试验 1.4.1 离心试验 取上述3批供试品各10 g,装入带刻度的离心管内,在旋转2 500 r·min-1的离心机上离心0.5小时,无油水分层。 1.4.2 保持原样 另将3批供试品10 g均匀装入瓶内,加盖置55℃烘箱恒温6小时,置-15℃冰箱内24小时亦无油水分离现象,表明制剂稳定。 1.4.3 药物温室贮存期测定 将供试品置70℃、80℃、90℃、100℃恒温水浴锅中加热,每一温度间隔一定时间取样,依法测得酮康唑含量,以零时含量为100%计算各温度下含量变化,以初均速法预测药物室温贮存期,结果见表1。 以lgV0对1/T进行回归得方程: 1.4.4 制剂含量测定 取供试品置注射剂澄明度检查灯下,于2 000勒克斯(距光源50 cm)光照条件下10天,取出测定制剂含量。结果光照前后相对标示量的百分含量分别为90.7544%±0.0797%、89.7367%±0.3623(n=3)。 1.5 家兔敷本药多次给药对已用药的家兔的多次多次刺激即多次多次多次 取家兔6只去背部毛10 cm×15 cm(去毛处无红斑、水肿、破损),每只家兔敷本药0.5 ml(药液滴于纱布上),以硫酸纸覆盖,绷带固定,4小时后去除纱布,1、24、48 h观察,无红肿及其它刺激现象。 2 化合物的合成 2.1 用一阶导数光谱法可消除测定酮康唑含量的干扰,方法简便,快速准确。 lgV0(-3886.0573)×1/T+9.9072,r=0.9411, 反应活化能为: E=1.987×(-2.303)×(-3886.0573)=17.7828(kcal), 推算室温(25℃)贮存期t0.925=1.52(a)。 2.2 2%酮康唑洗剂经过初均速及光照试验,pH逐渐升高,颜色逐渐加深,因酮康唑具有酰胺和醚基,为易变化变色(乳白→粉红→深红色)的结构,故处方中须加入抗氧剂亚硫酸氢钠、柠檬