K-抗菌药物折点研究技术指导原则 20180531.docVIP

精品资料 精品资料 PAGE / NUMPAGES 精品资料 附件 一、概述 （一）目的 本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设 计、实施和监督抗菌药物敏感折点（以下简称抗菌药物折点）研 究和敏感标准制定提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物 得以更好更早地用于临床治疗。 （二）意义 抗菌药物折点（breakpoint）用来判断病原菌对药物敏感、 中介或剂量依赖敏感、耐药，其结果是临床医生选择抗菌药物治 疗病原菌感染的重要依据。我国目前还没有制定药敏折点的相关 技术指南或指导原则，抗菌药物临床应用时所采用的折点多是国 际已有的标准，对于自主研发的Ⅰ类新抗菌药物等，无国际折点 参考，为保障临床医生能根据正确的药敏结果，合理应用抗菌药 物，必须进行相关研究以制定药敏折点。 （三）基本研究过程及与抗菌药物研发的整体关系 抗菌药物折点的确立涉及临床前体内外抗菌作用研究、药物 代谢动力学研究、临床各期研究等多个药物研发环节，是新药研 究中的一项重要内容。折点研究贯穿新药研发全过程，其研究原 理可以概括为：在了解药物自身的抗菌特点、对各种致病菌作用 — 1 — 强弱后，通过体外和动物试验，或直接通过动物试验，建立药代 动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）指 数及反映疗效的靶值。并利用此指数、靶值与人体结果有较好一 致性的特点，进而建立抗菌药物体外抑菌浓度与预期临床疗效间 的关系，最终确定对感染部位使用推荐药物剂量时，该致病菌株 能被通常可达到的抗菌药物所抑制的浓度。 制定折点过程中，有些数据可能来源于其他研究项目。如： 菌株的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）值、 药物杀菌曲线、抗生素后效应值、药物血浆蛋白结合率、药物人 体药代参数等。当使用外来数据时，首先要求数据可溯源。其次， 测定、分析方法符合制定折点的要求。如：MIC 测定所用方法 相同、测定范围需涵盖整个 MIC 分布；杀菌曲线图能反映出完 整的药物浓度对杀菌速率的影响等。 （四）应用范围 本指导原则主要用于指导创新抗菌药物折点研究，目前仅限 定为抗细菌药物，对于一些针对特殊病原体的药物，如：抗结核 药物、创新抗真菌药物也可参照执行。 二、实验室要求 （一）实验室资质 获得有质控和质量保证的各项试验结果是确定准确折点的 基础。 对于开展体外药效学研究的实验室，在进行折点相关的微生 物实验时，需要全程伴随质控；同时在实验过程中，尽量采用国 — 2 — 际通用的研究方法，使获得的不同地区和国家的数据具有可比 性。 对于开展药代动力学研究的实验室，包括生物样品分析、药 代动力学统计分析等，同样应建立相应的质量保证体系。 进行感染动物 PK/PD 指数及靶值确定的动物实验室应为符 合国家要求、具有实验动物使用许可证的从事感染动物研究的实 验室。 具体要求可参照各项试验相关的指导原则。 （二）人员资质 各项实验人员应具有相应的实验技能与工作经历，经过其所 从事专业的培训，熟知实验室的各项管理规范与操作规程，具有 满足试验要求的试验能力。 （三）统计与数据管理 执行《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》和 《抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则》等相关指导原 则中关于统计分析与数据管理的各项规定。 （四）注意事项/问题处理 折点建立需运用体外、动物药代、药效、人体药代、临床疗 效等多种数据，这些数据随着药物研发逐步积累。多来源的数据 可增加代表性与可靠性，但同时也对数据质量提出更高要求。因 而，药物研发者应在早期对折点建立方法详细了解，每一阶段的 研究中，除应符合各阶段研究要求，还需考虑最终数据的统合， 制定较为统一的研究方案与质量控制、保证体系，使研发过程中 — 3 — 更多的数据可纳入制定折点中来。如：在早期体外药效学研究中， 即开展 MIC 测定方法的比较研究，最终确定适合研发药物的测 定方法并在以后的研究中保持一致。再如：临床研究的同时开展 患者 PK/PD 研究或 PPK 研究，同时获得多方数据。 三、流行病学界值（Epidemiological Cutoff, Ecoff）的建立 （一）菌株要求 Ecoff 通过测定、合并不同来源菌株的 MIC 值而分析得到。 测试菌株应