缩合剂种类及工作原理.pdfVIP

库化合物制备中的缩合反应及缩合剂 库化合物制备中常用到的反应是胺化反应， 常见的胺化反应即酸和胺发生反应， 如下 图： 但有时这种反应难以发生，需要加入缩合剂（ coupling agents ），以促进反应进行，大致反应 原理如下： 缩合剂 中间体 常见的缩合剂种类如下表： 下面简单介绍这些缩合剂各自的特点。 1. HBTU 因其反应的产率较高而被广泛应用。它需要在水溶性的环境下进行反应，所以 若反应的中间产物是水溶性的，则要避免使用 HBTU 。下图是其副反应： 2. DMC DMC 不需要水溶性的环境，所以当存在水溶性的中间体或产物时可优先考虑它， 同时它适用于有空间位阻的羧酸的缩合反应。 但它的缺点是每批之间的重现性不够好， 同时 当它参加的不是第一步反应时最好避免使用。下面是其反应的副产物： 3. HOBT 它的使用相对较少。主要原因是它很容易分解。 4. HATU 与 HBTU 相比，它的活性更高，当一些胺的反应活性不够时，可使用 HATU 来加速反应。但它的价格约是 HBTU 的两倍。 5. DCC DCC 会产生一种不溶于有机溶剂的副产物（但溶于醇类） 。另外 DCC 会引起外 消旋作用，故不可用于手性化合物的制备。 同时， DCC 自身会重组生成一种副产物。它 主要和其他缩合剂组合来使用。下图是它产生的不溶于有机溶剂的副产物： CDI 可形成相对较稳定的中间体， 同时对位阻较小的胺有一定的选择性。 （ 6. CDI shows selectivity towards less sterically hindered amines.），它可以在无水 DMF 和 DMA 中制备 得到，且可以当作储备液来稀释酸（ even be used as a stock solution to dilute acids.）， CDI 对workup 没有要求，所以对水溶性的中间体和产物来说，它是个很好的缩合 剂。下图是 CDI 的反应机理： 可看出， CDI 可能生成一个分子量比缩合反应使用的酸多 50 的副产物。 7. Isobutyl chloroformate 它是在缩氨酸合成中常使用的缩合剂。 胺化反应是通过一个 混合的酐中间体来进行， 这种中间体在室温中稳定时间达 1 小时。形成这种中间体所需的最 好溶剂是无水 DMF 和 DCE 。下图是它的反应原理： 碱在缩合反应中的作用：分散原料，与反应中多余的酸反应，以促进反应进行。 选择碱的原则： 三乙胺 （TEA ）和 diisopropylethylamine (DIPEA ) 是两种常用的碱。TEA 的沸点(89 °C) 低于 DIPEA(127°C)，所以它更容易通过 Savant or Genevac 除去。 (although this does not matter whenaqueous workups are used)。但相比 TEA, DIPEA 的碱性更强， 所以加速反应的能力更强， 同时，若反应物中有手性中心， DIPEA 比TEA 更适合， 因为 DIPEA可保持手性，而 TEA 则可能具有外消旋性。 加碱的量： 通常需加 2-3个当量，但有时为了更好地溶解反应物，也通常加更多当量，这一 般对反应的进行影响不大，但若碱过多，会影响分离时的纯度。 选择溶剂的原则： 胺化反应可选择很多溶剂， 其中 DMF 是最常用的溶剂。 因为很多 amine or aci