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性别对人类组织基因表达的影响 导读 许多包括疾病在内的复杂人类表型，表现出性别差异的特征。这些性别差异不同程度的归因于激素、性染色体、基因型×性别效应、行为差异以及环境暴露的差异。然而，它们的机制和潜在的生物学意义尚不清楚。基因表型-组织表达项目(GTEx)为探究之前没有描述的组织在人类转录组上性别差异的普遍性和遗传机制提供了机遇。研究者在GTEx项目中44个人类组织资源中通过分析16,245个RNA-seq的样本以及838个成人的基因型，构建了一系列基因表达及其基因调节的性别差异。37%的基因在至少一种组织中表现出性别偏倚表达。通过整合性别偏倚的eQTLs与全基因组关联分析的数据，研究者鉴定了58个基因-性状关联在单性别中受基因表达调控驱动。该项工作对人类转录组及其调节机制的性别差异进行了广泛的描述。 实验设计 为了描述人类转录组及其调节过程中性别的差异，并且探究性别和基因组如何相互作用影响复杂的特征和疾病，研究者在GTEx项目中44个人类组织资源中通过分析16,245个RNA-seq的样本以及838个成人的基因型，构建了一系列基因表达及其基因调节的性别差异（图1）。研究者报道了在基因表达、组织细胞类型构成以及顺式表达的数量性状位点(cis-eQTLs)上的性别差异。为了探究它们的影响，研究者将这些结果与基因的功能、转录因子结合注释以及87个GWASs汇总统计的全基因关联研究（GWAS）。 图1.?GTEx v8中研究性别差异的样本、数据类型以及发现集簇。图中展示的组织类型包括11个不同的大脑区域以及2个细胞系，样本数量来自GTEx v8基因型捐赠者，并且用色条表示。本研究包含44个组织来源，存在于两性中的样本≥70。组织来源包括2个细胞系、40个组织以及2个复制的大脑小脑和皮质组织。 结果 1?性别对基因表达的影响是普遍存在的但是效应微小 ? 利用GTEx v8的数据，研究者对至少一种组织中性别偏倚表达的基因进行定量，结果发现35431个X相关以及常染色体的基因，包括蛋白编码、长链基因间非编码的RNA(lincRNA)以及其他很少被描述的基因类型例如转录的伪基因。对于每一个组织，研究者首先拟合了一个线性模型解释已知的样本、供体特征以及能够捕获隐藏技术或者生物因子的替代变量，包括组织细胞类型的构成。因此研究者能够鉴定性别偏差的基因表达，而不是来自细胞类型丰度的性别差异。?下来在所有组织中模拟了性别偏倚，结果发现13294个差异表达的基因，并且在每个组织中发现473/4558个基因，占所有检测基因的1.3%-12.9%（图2A）。之前的研究报道了大量性别偏倚的基因表达并且将乳腺描述为性别差异最大的组织。然而研究者在组织细胞类型构成中控制性别差异后并没有观察到这一结果。研究者在四个组织（小脑、大脑皮层、心脏左心室和淋巴细胞）的独立基因表达数据集中评估了性别偏倚基因的复制程度，观察到中度到强度的复制。总之，37.5%的人类转录组在至少一个组织中差异表达。其中531个基因（4%）是X相关的，12763个基因（96%）是常染色体的，分别代表47%和37%的X相关和常染色体基因。尽管丰度很大，但是性别的影响大部分很小，特别是常染色体的基因。在女性中高表达的X相关基因表现出更大的性别效应，可能是在X染色体失活中逃脱的结果(XCI)。性别偏倚基因的数量和效应大小并不是由性别主导的。 图2.?性别偏倚的基因表达。（A）每个组织中性别偏倚表达基因的数目，组织颜色如图1所示；（B）性别偏倚基因的发现以及性别偏倚基因的表述可作为组织中共有的功能，X染色体相关以及常染色体性别偏倚基因的比例如图所示；（C）基于基因表达和性别偏倚基因的效应大小对组织进行层次聚类。 ? 2?性别偏倚基因的表达大多数是组织特异性的 ? 性别偏倚基因在组织共享中表现为一种倾斜的图谱，它们可能仅在一小部分组织亚群中差异表达（图2B）。在13294个性别偏倚的基因中，2416个基因(18.2%)仅在一个组织中差异表达（图2B），提示它们依赖组织的调节，只有30个基因(0.23%)在44个组织资源中表现为一致的性别偏倚，其中22个是已知的结构性XCI逃逸。这种组织特异性并不能简单的反映组织间的基因表达图谱，性别偏倚的基因倾向于在组织间广泛表达，而性别偏倚的表达并不局限于一个或几个组织（图2C）。在两个或更多组织中性别偏倚的大多数基因在组织间具有一致的效应方向，特别是X相关的基因。在全血和细胞系中研究广泛的生物样本类型并不代表组织间性别偏倚的表达，在全血中性别偏倚的基因仅占12.9%。尽管基于基因表达和性别偏倚表达对组织的层次聚类是高度一致的（图2C），聚类定义的基因集交叉小于期望值。例如，基因表达和性别偏倚表达说明大脑亚区的集簇明显不同于与其他组织（图2C）。然而基于性别偏倚表达的