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长非编码RNA的分子机制 导读 长非编码RNA（lncRNA）是一类重要的基因，参与多种生物学功能。研究人员讨论了lncRNA作为信号、诱饵、引导和支架的典型分子功能。对于每一个分子功能，不同生物学背景的例子描述了分子机制，这些机制观点为生物学结果提供了有用的解释和预测。这些lncRNA功能可能是研究lncRNA如何获得作为生物信号转导物的特性并暗示其可能的进化起源的有用框架。随着新的lncRNA的快速发现，lncRNA的分子机制可能会更加丰富和多样化。 图1 lncRNA四种功能机制的示意图 主要内容 1 功能I：信号大多数lncRNA由RNA聚合酶II转录。LncRNA表现出细胞类型特异性的表达，并对不同的刺激做出反应，表明它们的表达受到转录调控。因此，lncRNA可以作为分子信号，因为单个lncRNA的转录发生在特定的时间和地点，整合发育、解释细胞环境或对不同的刺激作出反应。这个功能中的一些lncRNA具有调节作用，而另一些则仅仅是转录的副产物。在这两种情况下，研究人员推断染色质状态的调节元件仅仅是通过其相关的lncRNA的表达。此外，RNA作为媒介的优势表明，无需蛋白质翻译，潜在的调节功能可以迅速执行。以下几个例子说明了lncRNA作为标记空间、时间、发育阶段和基因调控表达的信号。具体地说，这个功能中的lncRNA可以作为功能上重要的生物事件的标记。等位基因特异性：KCNQ1ot1、Air和Xist基因印记是一种表观遗传调控机制，可以解释等位基因特异性。哺乳动物是携带每个常染色体基因的两个等位基因的二倍体生物，一个遗传自母亲，一个遗传自父亲。在大多数情况下，两个亲本等位基因均等表达，而一部分基因显示印记效应，其表达受到母本或父本等位基因表观遗传机制的限制。必威体育精装版的证据表明，lncRNA如Kcnq1ot1和Air分别位于Kcnq1和Igf2r印记基因簇，通过与染色质相互作用和招募染色质修饰机制介导多个基因的转录沉默。例如，在小鼠胎盘中，lncRNA如Air和Kcnq1ot1积聚在沉默等位基因的启动子的染色质处，并以等位基因特异性的方式介导抑制性组蛋白修饰。Kcnq1ot1是一个90 kb的lncRNA，由父本等位基因表达，介导印记Kcnq1域中的一组基因沉默。Kcnq1ot1与组蛋白甲基转移酶G9a和PRC2相互作用，其转录位点通过招募多个复合物在顺式结构中形成一个抑制结构域。RNA本身在Kcnq1结构域中基因的双向沉默中起着关键作用，类似于Xist RNA的作用机制。类似地，ncRNA Air只在父本等位基因中印记和表达，其转录需要以组织和等位基因特异性的方式抑制父本染色体上的几个印记基因。在胎盘中，与Kcnq1ot1的染色质修饰招募活性类似，Air转录于小鼠Igf2r基因的第二内含子中启动，并将G9a招募到其目标启动子中实现基因沉默。然而，在胚胎组织中，Air通过一种不同的机制发挥作用，Air自身的转录在沉默重叠基因中起着关键作用。X染色体失活（XCI）是一个重要的过程，它通过使雌性细胞中的一个X染色体失活来平衡哺乳动物雄性和雌性之间的基因表达。Xist是一个著名的lncRNA，在XCI中起着至关重要的作用。在雌性发育过程中，Xist RNA从不活跃的X染色体上表达，并包裹X染色体，导致染色体范围内基因表达的抑制。另一个称为Tsix的重叠反义lncRNA抑制顺式元件中的Xist表达，而lncRNA-Jpx在XCI期间表达累积，激活非活性X染色体上的Xist。在所有三个例子中，转录的lncRNA的存在表明它们各自的基因组位置上有活跃的沉默作用。空间特异性表达：HOTAIR和HOTTIP另一个时间和空间紧密关系的例子是哺乳动物Hox基因座的两个ncRNA。在哺乳动物中，同源异型盒转录因子（HOX）拥有四个染色体基因簇，并以体节的方式表达，即基因簇内基因位置与身体前后解剖轴的空间位置相对应。大量的lncRNA被发现转录于人类HOX基因簇中，它们以时间和空间特异的方式表达。lncRNA也被发现与HOX基因座的整体空间表达模式相对应，表明它们可能使用与HOX基因相同的增强子：例如，HOTAIR，一个HOXC基因座的lncRNA，在远端和后端位置相同的细胞中表达；以及Frigidair，另一个HOXC基因座的lncRNA，具有前端的表达模式。相反，HOTTIP，另一个在人HOXA簇远端发现的lncRNA，也在远端细胞中表达。除了作为空间位置的信号外，这两种lncRNA还具有额外的生物学功能。DNA损伤的诱导：LincRNA-p21和PANDALncRNA不仅在发育过程中，而且在组织应激时也能被发现。研究人员发现lncRNA在p53转录反应中起着关键的调节作用。作为DNA损伤的直接靶点之一，位于CDKN1A基因上游的