激素抵抗型哮喘PPT课件（2021年-2022年）.pptVIP

Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征 Ⅰ型SR哮喘（15例）PBMC的GR与GC结合亲和力下降，核中GR数量增加。 GR结合亲和力明显降低这一缺陷只存在于T淋巴细胞群，且单独培养48小时后恢复正常。但若与IL-2和IL-4一起培养，这一缺陷持续存在。 Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征 Ⅱ型SR哮喘（2例）GR与GC结合亲和力正常，而每个细胞GR结合位点数明显减少。 GR缺陷不只局限于T淋巴细胞群，在其他细胞中也存在，且不可逆，并与IL-2，IL-4混合培养无反应。 上述结果提示 占绝大多数的Ⅰ型SR型哮喘是获得性的，受体缺陷仅见于T细胞。占少数的Ⅱ型SR哮喘则是一种原发的激素抵抗，受体缺陷存在于多种细胞。 SR型哮喘的受体缺陷可能是持续的免疫活化（细胞因子分泌）诱导激素受体亲和力下降的结果。 单核细胞补体受体功能缺陷 有研究表明：SS型哮喘病人口服强的松龙7天后，其单核细胞补体受体（MCR) 和补体受体增强作用(CRE)百分率较低，当停用强的松龙后恢复至治疗前水平，而且接受强的松龙治疗后其MCR和CRE明显地低于接受强的松龙治疗的SR型哮喘。 单核细胞补体受体功能缺陷 SR型哮喘病人，无论给予激素治疗与否，其MCR和CRE无明显不同。推测SR型哮喘不能减少MCR和CRE的表达。这些结果表明SR型哮喘单核细胞膜上补体受体表达存在缺陷。 2.细胞异常 细胞增殖 细胞因子的产生和释放 A.对细胞增殖的影响 甲基泼尼松龙(MP)对SS型和SR型哮喘经PHA刺激后PBMC增殖反应的影响不同。当无MP作用时两型哮喘PBMC克隆生长数相同，但当MP浓度为10nmol/L时， SS型哮喘PBMC克隆生长受到明显抑制，而这一浓度的MP不能抑制SR型哮喘PBMC的克隆生长，提示SR型哮喘其单核细胞对激素的反应存在缺陷。 B.对T淋巴细胞的影响 DXM在10mol/L时，明显抑制SS型哮喘T淋巴细胞的增殖，但不能抑制SR型哮喘T淋巴细胞的增殖。故也说明了SR型哮喘部分是由于T淋巴细胞对GC不敏感所致。 SR型哮喘存在更多活化的T淋巴细胞。 C.对细胞因子的产生和释放的影响 SR型哮喘淋巴细胞经PHA刺激后合成IL-2比SS型哮喘多。当与2.8μmole/L高浓度的强的松龙培养时SR型哮喘的上清培养液中IL-2有着明显活性，而SS型哮喘淋巴细胞IL-2的合成受到明显抑制。 C.对细胞因子的产生和释放的影响 DXM明显抑制SS型哮喘增殖的T淋巴细胞产生IL-2和ｒ干扰素，而对SR型哮喘IL-2和ｒ干扰素的产生无抑制作用。 激素治疗前，SS型和SR型哮喘PBMC自发或由脂多糖诱导下IL-1和TNF的产生相同。激素治疗后，SS型哮喘PBMC产生TNF明显减少，而在SR型哮喘基本无变化。IL-1的产生在两型哮喘中均无变化。 上述研究结果表明 GC不能抑制单核细胞和T淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生和释放是导致SR哮喘机制之一。 3.基因表达调节异常 SS型哮喘泼尼松40mg/d治疗1周后，BALF中表达IL-4和IL-5mRNA的细胞数显著减少。 表达IFN- rmRNA的细胞数增加。 3.基因表达调节异常 SR型哮喘泼尼松40mg/d治疗1周后，BALF中表达IL-4和IL-5mRNA的细胞数无明显改变。 表达IFN- rmRNA的细胞数明显减少。 上述结果表明 SR型哮喘存在IL-4、IL-5和IFN- r mRNA基因表达的调节异常 （五）继发性SR型哮喘 GR下调 细胞因子效应 ?2受体激动剂作用 经前期哮喘 病毒感染 1.GR下调 对正常人的研究表明，口服泼尼松后PBMC的GR下调，但吸入GC是否减少气道细胞的GR表达尚未定论。GR下调可能是其与某些转录因子相互作用的结果。 2.细胞因子效应 经致炎因子（IL-6、TNF-a）激活的转录因子与GR结合成复合物，导致GR有效数目减少，引起对GC的效应减弱。 3．?2受体激动剂作用 高浓度的?2受体激动剂通过增加cAMP浓度，激活cAMP应答成份结合蛋白，与GR形成复合物，减少GR与GC结合，从而提出高浓度?2受体激动剂可诱导SR型哮喘。 4.经前期哮喘 某些妇女经前哮喘症状加重，PEF下降明显，月经来潮时恢复。提示有一种SR型哮喘是受内源性女性激素水平调节的。可能涉及到GR结合位点的某种竞争，因为雌、孕激素受体与GR结构很类似。 5.病毒感染 许多病毒能激活转录因子，干扰GC效应。 四、替代治疗 甲氨蝶呤 环孢素 三乙酰夹竹桃霉素 金制剂 免疫球蛋白 1.甲氨蝶呤 MTX为叶酸拮抗药。对MTX在哮喘治疗中作用机理的认识主要来源于其用于牛皮癣和风湿性关节炎治疗的过程中，主要机理有免疫抑制和抗炎作用。 抗炎作用部分是由于抑制