从治疗危险因素到治疗动脉粥样硬化（86页）.pptVIP

合用的药物数越多，他汀发生药物相互作用的几率越大 Reiner Z,et al. Lijec Vjesn. 2005;127:65-8. R?tz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science. 82%他汀治疗的 患者同时接受 ≥1种其他药物治疗1 82% 18% (n=882) 药物间相互作用与CYP450 3A4 Ballantyne CM, et al. Arch Intern Med 2003;163 (5):553–564. Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17(3):265-85. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C 现有的药物60%以上通过CYP450酶代谢，其中CYP450 3A4为主要的同工酶 多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用 美国血脂协会(NLA) 2006专家建议指出：他汀类药物与CYP 450 3A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍 不良反应 药物蓄积 CYP 450 3A4 他汀 常用心血管药物 常用其他药物 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 胺碘酮、氨氯地平、 地高辛、 氯吡格雷、 地尔硫卓、 硝苯地平 、非洛地平、 氯沙坦 、异搏定 伊曲康唑、奥美拉唑、环胞霉素A 、葡萄汁 他汀治疗相关肝毒性的危险因素 肝脏安全性 Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37. 高水平或提高他汀的剂量 之前存在肝炎 之前存在转氨酶水平升高 他汀治疗 肝毒性 合用CYP450抑制剂 合用具有肝毒性的药物 他汀治疗相关肌毒性的危险因素 Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37. 高水平或提高他汀的剂量 与CYP450 抑制剂发生药代动力学相互作用，导致他汀活性成分水平的提高 与其他肌毒性药物发生药效学相互作用，导致额外的不良效应 他汀治疗 肌毒性 肌肉安全性 女性、 老年人(尤其是年龄65岁) 肾功能不全、甲状腺机能减退 无CYP450 3A4引起的药物相互作用 Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7. 无CYP450 3A4引起的 药物相互作用 瑞舒伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 危险因素干预的复杂性 FPG PPG HbA1c SBP DBP PP LDL-C TG HDL-C 血糖波动？ 同时下降？ 脂蛋白亚型？ 血脂分类 血脂 胆固醇（ cholesterol ） 甘油三酯（triglyceride, TG） 类脂：磷脂、糖酯 游离脂肪酸（free fatty acid，FFA） 血脂在血液内通过与载脂蛋白结合，以脂蛋白形式存在 脂蛋白的生理功能与临床意义 脂蛋白 生理功能 临床意义 CM 将食物中的TG由小肠转运到肝脏 颗粒大，一般进入动脉壁内，因此一般不致动脉粥样硬化 VLDL 转运内源性TG到脂肪及肌肉组织 与动脉粥样硬化的关系还未定论 LDL 转运胆固醇到肝外组织细胞 LDL是所有血浆脂蛋白中首要的致动脉粥样硬化性脂蛋白 HDL 将胆固醇从周围组织转运到肝脏 目前认为HDL具有直接的抗动脉粥样硬化和血管保护作用 动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象 LDL-R缺乏患者FH或动物模型， LDL无法被巨噬细胞摄取 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100% 1 ? FH：家族性纯合子型高胆固醇血症 动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象 2 ? 单核-巨噬细胞 平滑肌细胞 极高浓度LDL 不能诱导胆固醇在细胞内的聚积 共培养 研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不能使细胞内大量脂质堆积诱发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。 动脉粥样硬化患者中 合并高胆固醇血症：60% 血脂正常者：40% 3 ? 动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象 LDL-C是动脉粥样硬化的marker Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 单核细胞 LDL-C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定 和血栓形成 氧化 炎症 内皮功能受损 CRP=C反应蛋白；LDL-C=低