常见抗真菌药物特点呼吸科.pptVIP

常用抗真菌药物作用位点与安全性总结 抗真菌药物 作用位点 结论 两性霉素B 细胞膜： 麦角固醇 人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题 伏立康唑 氟康唑 伊曲康唑 细胞内： 细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题 卡泊芬净 米卡芬净 细胞膜： ?(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分?(1,3) 葡聚糖） 人体无?(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题 主要内容 三唑类存在交叉耐药？ 为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？ 临床问题二：对于肺曲霉感染的病人使用棘白菌素类药物起效速度和疗效没有威凡好 卡泊芬净对曲霉菌的作用机制 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分β-1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 在曲霉菌中， β-1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1 Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000 卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验 本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。 1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 12–23 The effects of antifungal agents to conidial and hyphal forms of Aspergillus fumigatus. Med Mycol. 2010 Feb;48(1):48-55. 伏立康唑和卡泊芬净对烟曲霉分生孢子的抗菌活性 纵坐标：病原真菌清除后剩余比例(%)；横坐标：抗真菌药物浓度 虚线：抑菌线，代表80%的清除 研究显示：卡泊芬净清除烟曲霉分生孢子速度缓慢，且需要很高药物浓度； 而伏立康唑可在较低浓度下完全杀灭烟曲霉分生孢子 Sande WV等分析了IPA患者下呼吸道的烟曲霉菌株对伏立康唑、卡泊芬净等抗真菌药物的抗菌活性。 * 隐球菌 毛霉菌 * * Mannoprotein Chitin Phospholipid bilayer Ergosterol Glucan squalene * 卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法 * 辉瑞中国 常用抗真菌药物特点 常见致病真菌 曲霉菌属 念珠菌属 镰刀菌属 足放线菌属 隐球菌属 毛霉菌属 主要内容 三唑类存在交叉耐药？ “作用于细胞壁”的棘白菌素类比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类更安全吗？ 临床问题一： 棘白菌素类作用于真菌细胞壁，人体没有细胞壁，所以棘白菌素类是最安全的 抗真菌药物分类 作用位点 类别 药物 作用机制 真菌细胞膜 多烯类 两性霉素B 制霉菌素 多马霉素 结合真菌细胞膜麦角固醇，导致细胞膜去极化，对蛋白质和一、二价阳离子通透性增加，导致真菌细胞死亡 直接导致真菌细胞氧化损伤 唑类 咪唑类： 酮康唑 克霉唑 益康唑 咪康唑 奥昔康唑 硫康唑 噻康唑 三唑类（一代）： 氟康唑 伊曲康唑 抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制 三唑类（二代）： 伏立康唑 泊沙康唑 烯丙胺类 阿莫罗芬 布替萘芬 萘替芬 特比萘芬 唑类药物也可抑制哺乳动物细胞CYP450系统依赖性染色体合成和药物代谢，因此常与其他药物发生临床相关的药物间相互作用 真菌细胞壁 棘白菌素类 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 通过抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗透压力 DNA/RNA合成 抗代谢药 5-氟胞嘧啶（5-FC） 可通过胞嘧啶透酶转运进入真菌细胞，在胞浆中经胞嘧啶脱氨酶转化生成5-氟尿嘧