药物肝内代谢总论.docVIP

药物在肝内的代谢总论 摘 要 药物在体内的一般包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程。药物的代谢又称药物的生物转化（biotransformation）,是指外源化合物药物或毒物进入体内后进行的代谢过程。体内催化药物代谢转化的酶主要分布在肝细胞微粒体中，因此药物代谢主要在肝脏中进行。肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置过程中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。 关键词:肝内代谢;代谢酶;检测方法;影响因素 1 药物在肝内代谢过程 1.1 第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下： D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- （注：D=药物；A=CYP450） 1.1.1 还原反应 还原反应由醛酮还原酶催化，NADH或NADPH提供氢，催化酮基或醛基还原为醇；肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒体，需要NADH或NADPH参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。 1.1.2 水解反应 如普鲁卡因、双香豆素醋酸乙酯、有机磷农药等在多种水解酶作用下生成水溶性增强羧酸。药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是CYP450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPHCYP450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。 一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。 1.2 第二相反应 药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。 第一相的P450酶系与第二相结合作用酶系的分布、功能和可诱导性均有差别，反映了这二类生物转化和解毒作用的不同生物学意义。谷胱甘肽（GSH）在结合和解毒作用中起着十分重要的作用，它能与亲电子基、氧基作用，防止肝细胞的损害。 2 药物在肝内代谢的酶 微粒体氧化酶系存在于内质网,称为药物氧化酶系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧酶（monooxygenase）或羟化酶。加单氧酶参与药物、毒物的转化及体内的代谢（维生素D3的羟化），能诱导合成。线粒体中还存在其它氧化酶系,如单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）催化胺类氧化脱氨基,但芳香环上的氨基不被作用,该酶存在于活性胺类生成、贮存和释放的部位。此外，胞液中有醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH），与辅酶NAD+催化乙醇生成酸。微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）消耗NADPH+H+而催化乙醇生成乙醛。 药物在肝内代谢的主要酶有：参与一相反应的细胞色素P450、NADPH-醌氧化还原酶以及参与二相反应的谷胱甘肽-S-转移酶、N-乙酰转移酶、UDP-葡糖醛酸转移酶、硫转移酶等。 2.1 细胞色素P450 细胞色素P450酶是肝脏内的一个重要酶系，75%的药物都由它来进行代谢。包括外源性和内源性的药物代谢，既有I相代谢，及氧化，或脱氢等；也有II相代谢，如磺酸化等。药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素p450混合功能氧化酶（简称cyp450），而在cyp450中最重要的是cyp3a4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，cyp2d6约占30%，cyp2c9约占10%，cyp