课件：02药物效应动力学.pptVIP

* * pA2还可判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，若二者pA2相近，所明该二激动药是作用于同一受体。 * 是一些生长因子的受体， * 350—500个氨基酸残基组成， 7个?-螺旋反复穿过细胞膜 ； 内侧及外侧的氨基酸在不同的GPR组成不同，导致对配体特异性； 细胞内侧丝氨酸及苏氨酸残基是磷酸化位点（GP结合区）。 * ● G蛋白由α、β、γ三个亚基组成三聚体。 ● 静息时与GDP结合，激活时分解为α- GDP亚基及β、γ亚基二聚体。 ● α-GDP与配体受体复合物偶合，继之使GDP被GTP置换成α-GTP复合物， α-GDP再从受体结合中释放出来，并与反应体分子相互作用。 ● α亚基有GTP酶活性，使 α- GTP复合物水解成 GDP，恢复GDP-αβγ状 态再进入循环。 * ◇ 配体门控离子通道受体 (ligand-gated ion channel receptor) ●内源性配体有乙酰胆碱、GABA、苷 氨酸、谷氨酸等。 ●有配体结合部位及离子通道两部分。 ●由5个亚单位组成，每—亚单位 肽链往返4次跨过细胞膜构成离子 通道。 Na+、K+、 ca2+等通道； ●受体激活后，受体变构，离子通道 开放或关闭，改变细胞膜内外离子 流动状态，从而传递信息引起细胞 膜除极化或超极化产生兴奋或抑制 效应。 * ◇酪氨酸激酶受体 （tyro-sine Kinase receptor family)又称生长因子受体； ●配体 胰岛素、胰岛素样生长子、 表皮生长因子、血小板生长因子 等； ●具有内在酪氨酸激酶活性； ●具有共同特征： 膜外有配体结合区 中间有跨膜段 胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基 （酪氨酸激酶活性区）。 * 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 * Effect ◇细胞内受体（intracellular receptor） ● 存在于胞浆或胞核内 ● 配体 甾体激素、甲状腺素、维 生素A、D等。 ● 配体与细胞浆内受体结合成复 合物再进入核内与特异性DNA位 点（基因启动因子）结合，促 进相关基因转录，诱导生成介 质蛋白，产生效应。 * 二、细胞内信号转导 大多数第一信使不能进入细胞内，而是与细胞膜表面受体结合后通过第二信使将所获信息放大、分化、整合并传给效应物（酶），才能产生特定的生理、药理效应。 第二信使是第一信使作用于靶细胞后，刺激胞浆内产生的信息分子，是细胞外信息与细胞内效应之间必须的中介物。 目前已肯定的第二信使 cAMP、cGMP、IP3、DAG及Ca2+； * ◆? CAMP 是最早发现的第二信使； 　CAMP是ATP经AC作用的产物， β受体、D1受体、H2受体等通过GS使AC活化，ATP水解→ cAMP↑→激活蛋白激酶A（PKA）→蛋白质磷酸化→生理、药理效应（心脏兴奋、平滑肌松弛等）； a受体、D2受体、M2受体通过Gi，抑制AC→ CAMP↓ ? ◆cGMP 是GTP经GC作用的产物； cGMP作用与cAMP相反； cGMP →激活蛋白激酶C（PKC）→改变蛋白质磷酸化状态 →cAMP相反效应（心脏抑制、血管扩张等）； * ◆ 肌醇磷脂（inositol phospolipids ，IP ） 　a1、H1、M1、M3、5-HT2等受体与相应激动药结合后、 　 通过Gp激活PLC → 使PIP2水解→ DAC 、 IP3 ； 　DAC→激活PKC→靶蛋白磷酸化→ 腺体分泌、血小板 　聚集、中性粒细胞活化、细胞生长、代谢、分化； IP3 →促进钙池释放钙； ◆钙离子 　钙对细胞功能有重要调节作用（肌肉收缩、递质释放、腺体 　分泌、白细胞、血小板活化等）。 　细胞内钙激活PKC与DAC起协同作用，且共同促进其他信息传 　递蛋白及效应蛋白的活化， * ◆第三信使 　生长因子、转化因子等。 　担负细胞核内外信息传递，传导蛋白以及某些 　癌基因产物，参与基因调控，细胞增殖和分化以及 　肿瘤形成等过程。 * 复习与思考: 1、药物不良反应包括哪些类型？各举一例说明。 2、从药物的量效曲线上可以获哪些有关资料？ 3、评价药物安全性有哪些常用指标？ 4、亲活力、内在活性；竞争性拮抗药、pD2 pA2 ？ 5、拮抗药、竞争（非竞争）性拮抗药？ 6、目前已肯定的第二信使有哪些？ TH