课件：七抗肿瘤药.pptVIP

在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 吸电子 电子云密度降低、亲核性降低 烷基化能力降低、毒性降低 环磷酰胺体外对肿瘤细胞无效 体内活化发挥作用 体内活化部位在肝而不是肿瘤组织 抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗。 -对卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 一些病人观察有膀胱毒性 -可能与代谢产物丙烯醛有关 化学结构分类 分类 氮芥类 环磷酰胺 盐酸氮芥 典型药 生物烷化剂 分类 了解烷化剂类药物的发展；熟悉烷化剂类药物的结构类型和作用机理；掌握盐酸氮芥，环磷酰胺，顺铂的结构，理化性质，体内代谢及作用特点；熟悉塞替派，卡莫司汀，白消安的结构及临床应用；了解金属铂配合物的发展及构效关系；熟悉环磷酰胺，卡莫司汀的合成方法 。 ⒈抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？ ⒉烷化剂抗肿瘤药按化学结构分为哪几类？ ⒊写出环磷酰胺的结构式，它属烷化剂抗肿瘤药中的那一类？它的毒性为什么较其它同类药物小? 环磷酰胺在体内代谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物？ ⒋不同的氮芥类药物的异同何在? ⒌欲提高氮芥的选择性和疗效,降低毒性,可采取哪些途径? 1．生物烷化剂（bioalkylating agents）： 也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。生物烷化剂是抗肿瘤药物中使用最早、也是非常重要的一类药物。 3．生物电子等排体（bioisosters）： 具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。 2．抗代谢药物（antimetabolic agents）： 也是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 5．潜效化（latentiation）： 就是将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。 4．DNA拓扑异构酶（DNA topoisomerase）： 是调节DNA空间构型的动态变化的关键性核酶，该酶主要包括两种TopoⅠ、TopoⅡ类型。以TopoⅠ、TopoⅡ为靶分子设计各种酶抑制剂，使其成为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗的新热点。例如喜树碱及其衍生物伊立替康等是目前唯一的一类作用于TopoⅠ的抗肿瘤药物，鬼臼毒素衍生物托泊甙和鬼臼噻吩甙是通过作用于TopoⅡ而发挥抗肿瘤活性的。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 1.从单一治疗向综合治疗 2.从单一药物到联合用药 3.从姑息治疗向根治治疗 4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 手术 放射 药物 临床上很大程度仍以化学治疗为主 抗肿瘤药指用于治疗恶性肿瘤的药物 又称抗癌药 按化学结构和来源 Bioalkylating agents 生物烷化剂毒副作用 生物烷化剂 属于细胞毒类药物,其选择性不高, 它在抑制肿瘤细胞的同时,对增生较快的正常细胞(如:骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞）也有影响，故会产生许多严重的副作用，如：恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，同时易产生耐药性而失去治疗作用。 生物烷化剂类按化学结构分类： 是β-氯乙胺类化合物的总称,双β-氯乙胺基为氮芥发挥烷基化作用的药效团。 一、氮芥类 R为载体，可以用于改善该类药物在体内吸收、分布和稳定性，提高选择性和抗肿瘤活性，降低毒性。 β-氯乙胺基为氮芥基，是抗肿瘤活性的功能基 1 2 1 2 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾体氮芥 分子中氮原子碱性较强，在游离状态和生理条件（PH=7.4）时，易分子内成环，形成活性极强乙烯亚铵离子，并与细胞成分的亲核中心（X-，Y-）起烷化反应，毒害细胞，使其停止分裂。 R载体部分为脂肪烃基 乙烯亚铵离子 乙烯亚铵离子 脂肪氮芥 临床用药主要为盐酸氮芥和盐酸氧氮芥，其对肿瘤细胞选择性差，毒性较大。 盐酸氮芥 盐酸氧氮芥 R载体部分被芳香环取代 碱性较弱，不能像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙烯亚铵离子，而是通过失去氯原子形成碳正离子中间体，再与肿瘤细胞的亲核中心（