新药药代动力学孙瑞元成都课件.pptVIP

1 动物药代 化学药,生物药: (资料27)  1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.  CT曲线, 药代特征,药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改根: 单次为主.  2类新途,5类改根 (第20条说明) 速,缓,控释者, 做单次多次中药,天然药: (资料28) 1,4类:新单体有效成分:同化学药 6类: (第8,9 项说明, 未提动物药代) ; 2 人体药代  化学药,生物药: 1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+ 临床  2类新途: 同上+ 临床  3类国内新:单次,多次,(临床剂量) + 临床  4类改根: 同上 + 临床 5类改剂: 特释做单次多次药代对比 + 临床 中药,天然药: 1类中有效成分单体: 全做,同化学药 *己获境外上市许可者:做人体药代 + 临床 ; 二 药代学的基础背景;1 药代学 药物代谢动力学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(ADME).2 临床意义  保障用药的有效性和安全性  I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰;;4 房室模型 一室模型 二室模型ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的kVd---表观分布容积 V1----1室的分布容积;5 药代动力学参数及其意义 1吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度2分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象3消除 包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数 T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度. 4尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 5个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.;AUC*;; C-T曲线;6 数据的选择1) AUC ：有四种 AUC(0-t)梯形计算值 AUC(0-∞)梯形计算值  AUC*(0-t)积分拟合值 AUC*(0-∞)积分拟合值2) Cmax :有两种 实测值(Cmax),拟合值(Cp) 3) Tmax :有两种 实测值(Tmax),拟合值(Tp) 4) Vd :有两种 以kg计算,如 2 L/kg 以人计算,如 120 L;7 主要参数 1)房室模型参数  血样  静注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd Cl AUC  非静注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α T1/2β  尿样  排出累加曲线,尿排总量,尿排率;2)非房室模型(统计距)参数 FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比  MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差  MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.;3)非线性模型的参数 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“ 其模型方