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新药药代动力学的若干问题241001 Email:editorys@http://www.DrugC; 一 新药药代学的现行规定; 1 新药的动物药代 化学药,生物药: (资料27)  1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.  CT曲线, 药代特征, 药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改基根: 单次为主.  2类新途径,5类改剂型 (*20说明) 速,缓,控释者, 做单次多次中药,天然药: (资料28) 1类:新单体有效成分:同化学药 4类:(*4说明)代用品为单一成份时, 做动物药代 6类②③: 表中有*8,9,含单一成份时,做动物药代(?) ; 2 新药的人体药代  化学药,生物药: 1类 全新: 全做,单次,多次,3个剂量 + 临床  2类 新途径: 同上+ 临床  3类 国内新: 单次,多次(临床剂量) + 临床  4类 改基根: 同上 + 临床 5类 改剂型: 缓控释做单次多次药代对比+临床 中药,天然药: 1类中有效成分单体: 全做,同化学药 *己获境外上市许可者: 做人体药代 + 临床 ; 二 药代学的基础背景;1 药代动力学  药物代谢动力学,药代学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(ADME).2 在新药研究中的意义  保障用药的有效性和安全性  I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰;;4 房室模型  一室模型 二室模型ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的kVd---表观分布容积 V1----1室的分布容积; 5 药代动力学主要参数 1) 反映吸收程度的曲线下面积 AUC;; C-T曲线;6 药代学动力的三类参数 1)房室模型参数 C= A×e(-αt)+B×e(-βt) - G×e(-kat)  其中A,B,G,α,β,ka是一级参数  血样  ???注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd CL AUC  非静注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd CL AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α, T1/2β  尿样  尿排累加曲线,尿排总量,尿排率;2)非线性消除的参数 (也有房室数, 多用一室) 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“ 其模型是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度 药代特征是: 高血浓时下降慢(恒量消除,t1/2延长) 低血浓时下降快(恒比消除,t1/2稳定)  非线性药代的药物,一旦过量,不易抢救. 因此一类新药的药代规定要做三个剂量;3)非房室模型(统计距)参数 FDA及DFDA规定要报 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比  MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差  MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.;7 单次药代及多次药代1 一类新药及缓控释制剂必须做单次及多次药代2 多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取3个谷浓度3 末次给药后要做系列性的浓度测定4 要报告稳态时AUCss,Cav平均浓