vdr表达下调介导tnfa协同tgfb1诱导emt的作用并促进乳腺癌转移生理学专业论文.docxVIP

中文摘要中文摘要 中文摘要 中文摘要 维生素D受体(VDR)是核受体超家族中的一员，它属于配体依赖性的核转 录因子，以组织特异性的方式调节特定基因表达，目前发现VDR除了可以和维 甲酸受体家族成员形成异二聚体还可以与其他很多因子形成同二聚体或异二聚 体发挥功能，预示着VDR的调节作用具有很大的灵活性。 VDR广泛存在于体内的各种组织细胞中，除了传统的维生素D靶器官外在 许多肿瘤组织中也发现有VDR表达，目前研究发现VDR调控乳腺细癌胞的增殖、 分化与凋亡，但是关于VDR在乳腺癌转移中的作用机制目前尚未阐明。通过免 疫组化分析80例乳腺癌病人癌组织中VDR的表达，发现VDR在正常乳腺组织和 乳腺癌组织样本中都有表达，VDR表达水平随肿瘤浸润转移程度增强显著降低， 提示VDR与乳腺癌的转移相关。同时发现在肿瘤相关巨噬细胞浸润严重的乳腺 癌组织中VDR表达水平显著降低，小鼠巨噬细胞raw264．7细胞与4T1细胞共培养 的实验结果表明，与4T1细胞共培养促进巨噬细胞极化，刺激raw264．7细胞前炎 症因子TNF．Q的表达；我们用重组的n师．Q／TGF．D1处理4T1或MCF．7细胞，结 果发现TNF．a显著下调4TI细胞和MCF．7细胞VDR的表达，而TGF．131对VDR表 达没有影响；TNF．a增力I：IMCF．7细胞对TGF．13 1诱导EMT刺激的敏感性，提示 VDR的表达下调可能参与TNF．Q与TGF．13 1在诱导EMT方面的协同作用。划痕 试验结果提示，TNF．Q与TGF．13 1在增加乳腺癌细胞迁移能力上有协同作用，使 用维生素D能有效减少乳腺癌细胞在TNF．a与TGF．B 1共同作用后迁移能力的 增加。为了进一步了解VDR在乳腺癌细胞转移中的作用，我们在MDA．MB．231 中构建了过表达VDR的稳定细胞株，划痕以及Transwell试验的结果提示，过表 达VDR的MDA．MB．231细胞较对照组细胞其迁移的能力显著下降。 总之，本研究的结果表明乳腺癌微环境中的前炎症因子能下调乳腺癌细胞 VDR的表达，并且增／JI-孚L腺癌细胞对诱导EMT刺激的敏感性。VDR表达的下调 很有可能介导TNF．a与TGF．13 1在诱导EMT方面的协同作用。本研究的结果为 阐明乳腺癌转移的机制提供了新的思路，并为维生素D在乳腺癌预防治疗中的作 用提供了理论依据。 关键词：VDR乳腺癌转移TNF．a EMT AbstractAbstract Abstract Abstract The VDR is a member of the nuclear receptor superfamily of proteins，it acts aS a ligand—dependent transcription factor to modulate expression of many genes in a tissue-specific Manner,the recognition that VDR could also modulate gene expression as a homodimer or as a heterodimer with many partners other than RXR suggests enormous flexibility for the signal pathways that are regulated by VDR． VDR exist in many different normal histocytes，it also could be found in the tissues of many different cancers other than the traditional target orgens of vitamin D． we found VDR exist in both normal and cancer tissues by profiling VDR expression in 80 breast cancer tissues through immunohistochemistry staining．but the expression level of VDR is much lower in malignant breast cancer tissue which suggesting an tight relation between VDR and the metastasis of breast cancer．At the same time we found that VDR express much lower in human breast cancer